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新型四氢喹啉类NLRP3炎症小体抑制剂的开发

固有免疫是人体防御外来刺激和危险的第一道防线。炎症小体作为固有免疫的重要组成部分,在维持机体稳态和正常组织功能方面发挥了重要作用。但炎症小体的异常激活可能导致机体继发性损害和免疫病理的发生。其中,NLRP3炎症小体是目前研究最为深入的一类炎症小体。NLRP3炎症小体是由受体蛋白NLRP3,接头蛋白ASC和效应蛋白Caspase-1组成的胞内多蛋白复合物。当受到外界刺激或微生物感染时,NLRP3蛋白与ASC蛋白结合并招募Caspase-1蛋白,进而介导细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌。


许多研究表明,NLRP3炎症小体的持续性活化与许多疾病的发生发展密切相关,如阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森综合症(Parkinson’s disease,PD)、多发性硬化症、2型糖尿病、痛风、炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)、新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID-19)等。NLRP3炎症小体作为炎性疾病治疗的候选靶点,越来越受到人们的关注。因此,NLRP3抑制剂的发现和研究有助于阐述NLRP3相关通路的分子机制,并为相关疾病的治疗提供有效的候选化合物。


中国药科大学药学院徐莉莉、狄斌、尤启冬、江程团队发现了一类新型四氢喹啉类NLRP3抑制剂。通过对目标化合物进行结构优化和构效关系分析得到了优选先导化合物6。研究表明,化合物6通过与NLRP3蛋白的NACHT结构域结合而不与LRR或PYD结构域结合,抑制NLRP3 ATP酶活性和ASC蛋白寡聚化,从而干扰NLRP3炎症小体的组装与活化过程。此外,化合物6还通过抑制NF-κB通路,对NLRP3炎症小体的引发阶段表现出弱的抑制活性。化合物6特异性抑制NLRP3炎症小体,而对AIM2炎症小体或NLRC4炎症小体无影响。


该团队评价了化合物6在NLRP3炎症小体介导的相关疾病中的治疗作用。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中,化合物6可有效缓解结肠炎的体重减轻、便血、结肠变短等症状。此外,化合物6抑制NLRP3炎症小体相关蛋白的表达,表明化合物6通过抑制NLRP3炎症小体表现出显著的体内抗炎活性。


该研究结果在线发表在Journal of Medicinal Chemistry 上。本文第一作者为中国药科大学博士研究生代祯


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Development of Novel Tetrahydroquinoline Inhibitors of NLRP3 Inflammasome for Potential Treatment of DSS-Induced Mouse Colitis

Zhen Dai, Xiao-yi Chen, Lu-yan An, Cui-cui Li, Ni Zhao, Fan Yang, Song-tao You, Chen-zhi Hou, Kan Li, Cheng Jiang*, Qi-dong You*, Bin Di*, Li-li Xu*

J. Med. Chem., 2020, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01924


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