上海科技大学杨晓瑜团队Angew Chem：不对称远程胺化实现α,α-二取代氢化喹啉的动力学拆分

含氮杂环是药物化学和农药化学中最重要的结构骨架，其中四氢喹啉及其衍生物广泛存在于一系列具有生理活性的天然产物和药物分子之中。因此对于手性四氢喹啉结构的催化不对称合成吸引了合成化学家广泛的研究兴趣，近年来多种有效的构建手性四氢喹啉的催化不对称方法被陆续开发出来，包括不对称氢化反应、不对称加成反应以及不对称Povarov反应等。然而，这些方法大多都只适用于构建α-单取代的手性四氢喹啉产物，目前对于α,α-二取代氢化喹啉的不对称合成并没有通用的解决方案。此外，含氮杂环的动力学拆分反应也是获得手性含氮杂环的一个有效方法，目前已有两种策略已被开发用于含氮杂环的动力学拆分反应中，一种是基于不对称N-酰化反应策略，一种是基于含氮杂环的不对称脱氢策略，然而目前该两种方法也都局限于α-单取代含氮杂环底物。

图1. 含氮杂环动力学拆分进展

在之前的研究中，上海科技大学杨晓瑜教授（点击查看介绍）团队利用芳胺类化合物与偶氮二甲酸酯的不对称N-胺化反应生成三氮烷衍生物，实现了无保护联萘二胺（BINAM）和联萘氨基醇（NOBIN）的高效动力学拆分（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009395，点击阅读详细）。最近，该团队又发展了一种通过手性磷酸催化氢化喹啉与偶氮二甲酸酯的不对称远程胺化反应实现α,α-二取代氢化喹啉高效动力学拆分的方法，为该类杂环底物的不对称合成提供了一种新的解决方案。值得一提的是，胺化产物C6-位引入的肼基可以在碱性条件下发生脱除，方便地回到手性氢化喹啉原料。在最优条件下，作者对α,α-二取代四氢化喹啉的底物适用性进行研究，发现该反应可以兼容各种芳基和烷基取代。值得一提的是，α-单取代四氢化喹啉在该条件下也可以实现高效的动力学拆分。作者也进一步将该方法拓展到更易于官能团化的α,α-二取代二氢化喹啉的动力学拆分中，同时作者也证明该方法同样适用于6,6-二取代5,6-二氢菲啶的动力学拆分，构建一系列具有手性季碳中心的含氮杂环化合物。

图2. α,α-二取代氢化喹啉动力学拆分底物适用性表

作者也对反应的机理以及立体选择性根源进行了实验研究。作者发现四氢喹啉底物中N-H基团对反应的立体选择性具有重要影响。而将磷酸催化剂邻位9-蒽基取代替换为立体位阻类似的H8-9-蒽基取代时，反应的活性和立体选择性也会明显变差，因此作者猜想多芳环的9-蒽基可能通过非共价吸引作用（例如π-π、CH-π作用等）参与与底物作用，进一步的Eyring分析实验初步证明了该猜想。同时，作者也用过非线性效应实验、反应动力学分析和竞争同位素实验KIE进一步阐明了反应的机理，即手性磷酸催化剂通过双氢键活化加以非共价吸引作用（例如π-π、CH-π作用等）活化 (S)-构型底物和偶氮二甲酸酯试剂，实现苯胺对偶氮试剂的对位-选择性加成反应，该步反应是整个的决速步以及对映选择性决定步骤；得到的加成产物快速发生芳构化反应即得到最终胺化产物。

图3. 反应机理研究以及提出的可能反应机理

作者也对得到的手性产物进行了转化研究以证明该方法的应用潜力。胺化产物C6-的肼基可以方便地转化为氨基；同时，更值得一提的是，该肼基可以在碱性条件下发生整体脱除，直接回到二氢喹啉原料。利用这一方法，作者可以快速、简便地得到氢化喹啉那个不同构型的手性产物。手性二氢喹啉中的双键是衍生物反应一个非常好的位点，作者通过环氧化、双卤化、羟卤化以及双叠氮化等反应，构建了一系列手性四氢喹啉衍生物。

图4. 手性产物的转化

小结

在该工作中，杨晓瑜教授团队发展了使用手性磷酸催化与偶氮二甲酸酯的不对称远程胺化反应成功实现了α,α-二取代氢化喹啉的高效动力学拆分反应，发展了一种实现该类具有重要合成意义的手性杂环化合物不对称合成的有效方法。作者相信这一方法能进一步应用于具有挑战性的胺类化合物（例如α-叔胺）的动力学拆分反应中，相关研究正在进行之中。

相关成果发表在于Angewandte Chemie International Edition。杨晓瑜课题组助理研究员陈运荣博士为该文第一作者。该工作得到国家自然科学基金委、上海科技大学的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Synthesis of Hydroquinolines with α,α-Di-substitutions via Organocatalyzed Kinetic Resolution

Yunrong Chen, Chaofan Zhu, Zheng Guo, Wei Liu, Xiaoyu Yang

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202015008

杨晓瑜教授简介

杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学助理教授，博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚研究员）；于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究，合作导师是Dean Toste教授。2016年6月起，杨晓瑜加入上海科技大学物质科学与技术学院，任助理教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得国家海外高层次人才计划、上海市浦江人才、2020 Thieme Chemistry Journals Award等荣誉，目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。

课题组主页：

https://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a51311/page.htm

https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu