抑郁症模型小鼠脑部过氧化物酶体内超氧阴离子自由基介导色氨酸羟化酶-2的氧化损伤

抑郁症是一种具有高发病率、高致死率的精神疾病，严重危害人类的生命健康。氧化应激与抑郁症的发病机制密不可分。过氧化物酶体作为维持细胞内氧化还原稳态的重要细胞器，其内部的活性氧（ROS）水平与抑郁症的发病有着密切联系。超氧阴离子自由基（O₂^•−）是过氧化物酶体内第一个产生的ROS，它的含量直接代表了氧化应激水平的高低。但由于目前缺少合适的过氧化物酶体成像工具，在氧化应激诱导的抑郁症的发生发展过程中，过氧化物酶体内ROS的潜在的调节机制尚不完善。

为了解决这一难题，山东师范大学的唐波教授、李平教授和王昕博士设计合成了一种实时、原位检测过氧化物酶体内O₂^•−的双光子荧光探针。探针包括两部分，咖啡酸作为O₂^•−的识别基团和荧光团，小肽（SKL）作为过氧化物酶体的定位基团。在与O₂^•−反应后，探针结构中的供电子基团邻苯二酚变为吸电子的邻苯二醌，导致探针的电子云重新排布，从而发出蓝色荧光。

利用双光子荧光成像和蛋白质组学分析，作者发现在氧化应激状态下，过氧化物酶体内O₂^•−浓度的升高会导致过氧化氢酶（CAT）失活，造成细胞内H₂O₂水平上升，过量的H₂O₂进一步氧化损伤色氨酸羟化酶-2（TPH2）使其含量降低，最终导致5-HT系统功能低下从而诱发抑郁症。除此之外，作者还分别找到了过氧化物酶体内O₂^•−对CAT的氧化修饰位点和细胞内H₂O₂对TPH2的氧化修饰位点。这一工作揭示了在抑郁症发生发展过程中由过氧化物酶体内O₂^•−介导的信号通路，有助于寻找治疗抑郁症的关键靶点。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者为博士研究生丁琪和硕士研究生田莹，王昕博士、李平教授和唐波教授为共同通讯作者。

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Oxidative Damage of Tryptophan Hydroxylase-2 Mediated by Peroxisomal Superoxide Anion Radical in Brains of Mouse with Depression

Qi Ding,‡ Ying Tian,‡ Xin Wang,* Ping Li,* Di Su, Chuanchen Wu, Wen Zhang, Bo Tang*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09576

导师简介

唐波

https://www.x-mol.com/university/faculty/12175

李平

https://www.x-mol.com/university/faculty/12168