华中师范大学吴安心课题组：弱配位基团辅助的Heck型串级碳氢键官能团化

Heck反应是有机化学反应中著名的人名反应，并于2010年被授予诺贝尔化学奖。该反应是基于芳基卤化物与烯烃的交叉偶联反应，由于其极为广泛的兼容性和普适性，被认为是人类有效合成复杂有机物的基石。近几十年来，在围绕Heck反应的研究中，如何避免β-氢消除，高效利用烯烃迁移插入的中间体构建全新反应是一个热点研究。例如，研究人员直接通过在β-碳原子上装载阻碍基，通过直接去除β-氢的策略，使反应不会终止于β-氢消除。此外，近年来也开发了许多利用氨基吡啶类等强配位导向基实现烯烃双官能团化的方法。然而，基于强配位导向基而形成的环金属中间体其热力学稳定性是较高的，这就会直接降低其后续官能团化的活性，因此现有的相关研究工作，主要集中于烯烃的单/双官能团化。针对该问题，华中师范大学吴安心教授（点击查看介绍）研究团队认为，只有适当降低关键环金属中间体的热力学稳定性，提高其反应活性，才能高效地实现一锅多步的串联反应。基于此设想，研究团队进行了大量底物修饰与辅助基团的筛选工作，最终发现酚羟基能够达到理想的效果（图1）。

图1

在获得了最优的反应条件之后，作者首先对构筑多取代菲类化合物的反应进行了底物适用性研究，发现对于烯烃两侧的取代基，大多都能够较好地兼容于反应之中；而对于芳基卤化物，卤素取代基和吸电子取代基可以高效兼容。有意思的是，一些羟基的衍生物，例如-OTBS、-OTIPS、-OAc可以直接参与反应，并且最终得到脱保护的产物，这也说明了羟基与钯很可能具有成键形式的相互作用（图2）。

图2

接下来，基于对反应核心中间体，即六元氧杂环钯中间体的进一步设想，作者希望能用另一组分的活性反应物，对其进行捕获，从而构建全新的碳氢键官能团化的产物。对此，研究团队基于文献调研，在反应转化中尝试了六甲基二硅烷（TMS-TMS），以及联硼酸频哪醇酯（B₂pin₂）作为活性反应物，成功实现了基于该活性中间体的高选择性碳氢键硅/硼化（图3）。

图3

控制实验以及密度泛函理论（DFT）计算结果均表明，在该反应过程中，羟基的作用是高效且专一的，决定着反应是否能够由传统Heck反应转向至串级碳氢键官能团化。此外，计算结果进一步表明，形成的关键六元氧杂环钯中间体，由于其较好的热力学稳定性，和后续碳氢键官能团化过程的动力学优势，综合导致了该反应的高度选择性。此外，由于该反应有着出色的官能团兼容性和转化的多样性，以及潜在的应用前景，因此该方法为Heck反应提供了一种全新的策略上的拓展。

综上所述，作者成功实现了基于弱配位辅助基团，对于传统Heck反应β-氢消除过程的阻截，从而使其转向至串级碳氢键官能团化。该反应具有效率高、选择性好、底物范围宽泛的优点。该项研究成果近期发表于Nature Communications 上，论文第一作者为博士研究生汤踣骋，DFT计算工作由郑州大学博士研究生林文轩完成；蓝宇教授和吴安心教授为论文共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Quadruple C-H activation coupled to hydrofunctionalization and C-H silylation/borylation enabled by weakly coordinated palladium catalyst

Bo-Cheng Tang, Wen-Xuan Lin, Xiang-Long Chen, Cai He, Jin-Tian Ma, Yan-Dong Wu, Yu Lan, An-Xin Wu

Nat. Commun., 2020, 11, 5662, DOI: 10.1038/s41467-020-19508-z

导师介绍

吴安心

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