AdipoR1/AdipoR2双激动剂通过内质网-线粒体轴改善非酒精性脂肪性肝炎和相关纤维化

慢性非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是一种代谢紊乱，常导致肝纤维化，治疗选择有限。脂联素（adiponectin）是一种脂肪细胞因子，通过与受体AdipoR1和AdipoR2结合调节葡萄糖和脂质代谢，据报道，脂联素信号可以增强脂肪酸氧化和葡萄糖摄取。那么有无可能设计一些脂联素受体激动剂用于NASH的治疗呢？近日，蒋先兴团队合成并报道了一种脂联素激动剂JT003，可很好的改善NASH以及相关的肝纤维化疾病。

在过去的二十年中，脂联素及其受体的发现使人们对代谢性疾病的发展有了深入的了解。作为胰岛素敏化剂，脂联素的主要生理作用是改善胰岛素抵抗。脂联素包含高度保守的补体因子C1q样球状结构域（gAd），其能够结合并激活膜受体AdipoR1和AdipoR2。AdipoR1和AdipoR2均在肝脏和骨骼肌中大量表达，并且它们在全长蛋白中具有66.7％的序列相似性，在配体结合位点（细胞外环1，ECL1）具有86％的相似性。

与AdipoR1和AdipiR2结合后，脂联素主要通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活的受体α（PPARα）信号通路介导脂肪酸氧化和葡萄糖代谢。除协调葡萄糖和脂质代谢外，AMPK还直接介导线粒体的生物发生和体内平衡，这可以缓解NASH中发生的能量压力。据报道，脂联素/ AdipoR2信号激活肝PPARα可抑制促炎基因的表达。此外，AdipoR1信号可以激活肝细胞PI3K-Akt通路，据报道在调节胰岛素抵抗，细胞增殖和细胞凋亡方面起主要作用。这些发现表明，AdipoRs系统是治疗NASH和相关纤维化的潜在药物靶标。

蒋先兴团队合成并报告了一种基于脂联素的激动剂JT003，它可以有效地改善高脂饮食诱导的NASH小鼠的胰岛素抵抗，并抑制CCl₄诱导的肝纤维化中的肝星状细胞（HSC）活化。机理研究表明，JT003同时刺激AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路以及PI3K-Akt通路。此外，JT003治疗显著改善了ER线粒体轴功能，这有助于减少HSC的活化。因此，AdipoR1 / AdipoR2双重激动剂可改善小鼠模型中的NASH和纤维化，这为开发基于AdipoRs的肝纤维化治疗剂提供了药理和生物学基础。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者为中山大学博士研究生徐弘娇、赵倩和宋娜资。

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AdipoR1/AdipoR2 dual agonist recovers nonalcoholic steatohepatitis and related fibrosis via endoplasmic reticulum-mitochondria axis

Hongjiao Xu, Qian Zhao, Nazi Song, Zhibin Yan, Runfeng Lin, Shuohan Wu, Lili Jiang, Sihua Hong, Junqiu Xie, Huihao Zhou, Rui Wang, Xianxing Jiang

Nat. Commun., 2020, 11, 5807, DOI: 10.1038/s41467-020-19668-y