脑胶质瘤是大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的原发性恶性脑肿瘤,很容易扩散到大脑周围的正常组织。不幸的是,约98%药物会被血脑屏障阻碍进入脑部,从而限制它们发挥功效。
传统的手术治疗很难根除脑肿瘤复发。尽管替莫唑胺是目前临床上唯一用来治疗胶质瘤的化疗药物,但是它存在作用机制单一、靶向能力缺失和毒副作用较大等缺陷。近年来,随着生命科学领域的迅猛发展,人们对肿瘤疾病机制的认识也逐渐深入。一方面,诱导肿瘤的致死性自噬是目前治疗胶质母细胞瘤的有效方式;另一方面,金属化合物可能通过多重作用机制有效杀死肿瘤细胞,其中包括诱导肿瘤细胞自噬[1,2]。不幸的是,创新研发多靶点金属药物治疗脑胶质瘤仍然面临以下四个主要挑战:1)如何设计一种金属化合物通过多重方式作用脑胶质瘤细胞;2)如何最大程度地保护金属化合物不被体内内源性离子/化合物/大分子的破坏;3)如何促使更多金属化合物穿透血脑屏障;4)如何提高金属化合物在体内的生物利用度、靶向能力和减少其副作用。
为了一体化克服上述挑战,广西师范大学药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室梁宏教授(点击查看介绍)、杨峰教授(点击查看介绍)课题组融合无机药物化学、生物材料和药剂学的理论和技术,创新性地提出基于脱铁铁蛋白的独有特性发展治疗神经胶质瘤的金化合物。该课题组不仅获得了一个具有优良抗神经胶质瘤活性的先导缩氨基硫脲金化合物,且揭示和阐明了其抑制神经胶质瘤细胞的双重作用模式(诱导致死性自噬和凋亡)。此外,该课题组还成功地构建了基于脱铁铁蛋白的缩氨基硫脲金化合物递送体系。体内研究表明:脱铁铁蛋白-缩氨基硫脲金化合物纳米粒具有很好的穿透血脑屏障能力,有效地抑制脑肿瘤生长。脱铁铁蛋白纳米粒显著地提高缩氨基硫脲金化合物在体内的生物利用度和靶向能力。该研究成果将为发展新型抗脑肿瘤金属药物和靶向治疗脑肿瘤策略提供重要的理论和实践依据。
脱铁铁蛋白-金化合物纳米粒治疗脑胶质瘤的模型
这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上,文章的第一作者是广西师范大学博士研究生张琚政和张振雷。
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Developing a Novel Gold(III) Agent to Treat Glioma Based on the Unique Properties of Apoferritin Nanoparticles: Inducing Lethal Autophagy and Apoptosis
Juzheng Zhang, Zhenlei Zhang, Ming Jiang, Shanhe Li, Haoliang Yuan, Hongbin Sun, Feng Yang*, Hong Liang*
J. Med. Chem., 2020, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01257
参考文献:
[1] Zhang, Z.; Yu P.; Gou Y.; Zhang J.; Li S.; Cai M.; Sun, H.; Yang, F.; Liang, H. Novel brain-tumor-inhibiting copper(II) compound based on a human serum albumin (HSA)-cell penetrating peptide conjugate. J Med Chem, 2019, 62, 10630–10644.
[2] Zou, T.; Lum, C.; Lok, C.; Zhang, J.; Che, C. Chemical biology of anticancer gold(iii) and gold(i) complexes. Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 8786-8801.
导师介绍
梁宏
https://www.x-mol.com/university/faculty/9755
杨峰
https://www.x-mol.com/university/faculty/9760
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