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杨晓瑜、彭谦Nat Commun:手性磷酸催化立体发散性合成三取代联烯及其机理研究

含有多个手性中心的化合物广泛存在于具有生理活性的小分子以及天然产物中,其相对构型与绝对构型对分子的生理活性均具有重要影响。立体发散性不对称催化即是利用不对称催化的方法方便实现多手性中心分子多个(甚至全部)非对映异构体的集合式不对称合成,为对该类分子进一步的立体结构-活性研究提供有效方法。近十年来,立体发散性不对称催化领域取得了迅速的发展,但是目前该领域的研究仍局限于传统的点手性立体发散性合成,而基于轴手性立体发散性不对称催化合成发展较为缓慢。


近日,上海科技大学杨晓瑜点击查看介绍课题组和南开大学彭谦点击查看介绍课题组合作报道了手性磷酸催化噁唑酮对活化1,3-烯炔的不对称共轭加成反应合成手性三取代联烯衍生物,并且通过对手性磷酸催化剂结构改造实现了对手性联烯的立体发散性合成。他们通过计算化学的研究阐明了反应的机理,并且揭示了通过催化剂结构改造实现联烯轴手性立体发散性合成的根源,相关成果发表在Nature Communications 上。


作者首先以噁唑酮2a和2-酰基-1,3-烯炔1a为标准底物在手性磷酸催化下的反应进行研究(图1)。作者在筛选了一系列联萘酚(BINOL)和氢化联萘酚(H8-BINOL)骨架的磷酸催化剂、溶剂和噁唑酮保护基团后,发现当使用H8-BINOL型磷酸催化剂B2时,该反应能以98%产率、20:1 (3a:4a) 非对映体选择性以及91% ee对映选择性得到三取代联烯产物3a;而使用螺环SPINOL型磷酸C1时,该反应的非对映体选择性发生了逆转,能以85%产率、1:12 (3a:4a) 的非对映选择性得到另外一个联烯的非对映异构体4a,而且该反应的对映选择性非常优秀(98% ee)。

图1. 联烯立体发散性合成最优条件确定


基于最优条件,作者首先研究了在H8-BINOL型磷酸催化剂 (S)-B2作用下的底物适用性(图2)。作者发现无论是在1,3-烯炔底物1的炔端、烯端还是酮位点或者是噁唑酮2-位的取代,都能很好地与标准条件兼容,能以良好至优秀的非对映选择性(4:1~25:1)以及优异的对映选择性(>88% ee)得到联烯产物3

图2. 磷酸催化剂(S)-B2催化合成联烯3底物适用性


在手性磷酸催化剂 (S)-B2取得优异底物适用性之后,作者也对SPINOL型手性磷酸催化剂 (R)-C1的底物适用性进行了研究(图3)。作者发现1,3-烯炔的炔端、烯端和噁唑酮2-位的各种取代基都可以很好兼容,以良好至优秀的非对映选择性(3:1~20:1)和优异的对映选择性得到手性联烯产物4。但遗憾的是,在该催化剂作用下1,3-烯炔底物酮端的取代并不能兼容除甲基之外的其他取代基。

图3. 磷酸催化剂(R)-C1催化合成联烯4底物适用性


为了阐释反应的机理,作者设计了α-炔基酮底物 (±)-5a,并发现该底物在具有相同手性构型的两种磷酸催化剂B2C1分别作用下可发生炔向联烯的不对称异构化过程,而且得到的手性联烯的绝对构型是相反的(图4a)。基于此实验结果,作者提出了初步的机理猜想——即噁唑酮和1,3-烯炔在手性磷酸作用下首先发生不对称Michael加成反应得到烯醇中间体INT A,继而手性磷酸诱导该中间体的不对称质子转移反应得到手性联烯,在该过程中由于两种催化剂不同的手性诱导结果,从而实现了对联烯产物的立体发散性不对称合成(图4b)。与南开大学彭谦教授团队合作的DFT计算表明噁唑酮对1,3-烯炔的加成反应机理遵循少见的Münchnone-反应模型,有别于常见的enol-型,如图4c所示。从噁唑酮与CPA的氢键强度比较中就可看出,亚胺N的质子接受能力强于羰基O。因而在Michael加成中,Münchnone-型优势过渡态(TS2-DMP-syn)比enol-型优势过渡态(TS2'-DMP-anti)稳定了4.2 kcal/mol。而Münchnone-型过渡态倾向于顺式加成,与实验结果保持一致。而enol-型过渡态会导致反式加成,与实验结果矛盾。

图4. 噁唑酮活性和活化机理模型


计算课题组进一步对联烯生成步——质子转移过程进行了深入研究,作者在约20个质子转移过渡态结构中发现了两类作用模式——堆叠型和交错型(图5a)。其中,堆叠型过渡态(stacking-type)倾向于形成S轴手性构型,这类过渡态结构中底物内部存在较强的分子内相互作用(π-π相互作用)以及共振稳定化作用(底物1a中的苯基和联烯部分之间的共轭作用)。与之相较,交错型过渡态(stagger-type)倾向于形成R轴手性构型,这类过渡态结构中以催化剂与底物的分子间相互作用为主导。对于(R)-SPINOL-C1催化剂,由于其结构相对刚性,催化剂空腔略小,质子转移过渡态中底物倾向于通过一定的熵损失来形成堆叠型过渡态,以减少底物与催化剂之间的空间排斥,并增加底物分子内部的有利相互作用,来适应刚性的催化剂空腔,从而导致S轴手性构型。这与能量分解分析(EDA)结论相一致(图5b),即堆叠型过渡态中催化剂和底物之间的空间排斥小于交错型过渡态,且这种排斥作用在轴手性的立体控制中占据主导地位。然而,(S)-H8-BINOL-B2催化剂具有相对柔性的构象,其空腔也略大,因而质子转移过渡态中底物倾向于采用交错型过渡态,以增加催化剂和底物之间有利的分子间相互作用,从而形成R-轴手性构型。能量分解分析也表明交错型过渡态优于堆叠型过渡态的主要因素是催化剂和底物的稳定色散作用。这些计算结果表明,底物可以动态地调整其构象,或促进分子间作用或促进分子内作用,以适应不同的催化剂空腔。该案例揭示了手性磷酸催化剂在相似限域条件下,依然可以通过协调底物构象变化实现反应选择性调控。

图5. 非对映选择性来源的计算研究


为了证明所得的手性联烯立体异构体在多样性导向合成(DOS)中的潜力,作者进行了一系列的产物转化研究(图6)。作者通过羰基还原-酯交换、氨解以及金催化环化反应,分别实现了两个联烯非对映异构体3a4a向手性二氢呋喃衍生立体异构体11a15a的转化。在该反应过程中,联烯的轴手性完美地转移到二氢呋喃结构的点手性之中。更有趣的是,对两个手性联烯非对映异构体9a13a分别用NIS处理,作者可以得到两个具有完全不同骨架的手性产物12a16a,在生成产物12a的过程中,2-位的苯基作为亲核试剂参与反应;而在生成桥环产物16a的过程中,酰胺基团作为亲核试剂。这些结果充分证明通过该方法得到的手性联烯产物不仅在立体多样性合成中具有应用,也能在骨架多样性合成中发挥作用。

图6. 手性联烯产物转化反应


总结


杨晓瑜课题组发展了手性磷酸催化噁唑酮对活化1,3-烯炔的不对称共轭加成反应合成手性三取代联烯衍生物,并且通过对手性磷酸催化剂结构改造实现了对手性联烯的立体发散性合成。与彭谦教授课题组合作,通过计算化学的研究阐明了反应的机理,并揭示了手性磷酸催化剂相似限域条件下引发联烯轴手性非对映选择性反转的根源。此外,作者对手性联烯非对映异构体的系列转化研究充分表明了该反应在多样性导向合成领域的应用。


相关成果发表在于Nature Communications杨晓瑜课题组博士研究生汪家文和南开大学彭谦教授课题组研究生郑素娟为该文共同第一作者。该工作得到国家自然科学基金委、国家海外高层次人才计划、天津市科技局、上海科技大学和南开大学的资助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Chiral phosphoric acid-catalyzed stereodivergent synthesis of trisubstituted allenes and computational mechanistic studies

Jiawen Wang, Sujuan Zheng, Subramani Rajkumar, Jinglei Xie, Na Yu, Qian Peng & Xiaoyu Yang 

Nat. Commun., 202011, 5527, DOI: 10.1038/s41467-020-19294-8


杨晓瑜教授简介


杨晓瑜,上海科技大学物质科学与技术学助理教授,博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位;2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位(导师:俞飚研究员);于2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯-伯克利国家实验室从事博士后研究,合作导师是Dean Toste教授。2016年6月起,杨晓瑜加入上海科技大学物质科学与技术学院,任助理教授、研究员、课题组长。杨晓瑜教授获得国家海外高层次人才计划、上海市浦江人才、2020 Thieme Chemistry Journals Award等荣誉,目前课题组的研究方向包括不对称催化、糖化学等。


课题组主页:

http://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a17316/page.htm 

https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu 


彭谦教授简介


彭谦,2004年本科毕业于中山大学化学系,2009年博士毕业于中科院上海有机所(导师:吴云东院士)。2010-2016年分别在美国圣母大学,德州农工大学和英国牛津大学进行博士后研究。2017年1月入职南开大学化学学院。已在国内外期刊发表学术论文共49篇,含CCS Chem.和Sci China Chem 各一篇。2013年和2014年分别获得上海市自然科学一等奖(第五)和国家自然科学二等奖(第五),曾获欧盟玛丽居里(2014年),国家四青人才(2017年),天津市杰青(2019年)等人才项目资助。2020年获Thieme Chemistry Journals Award。目前课题组的研究方向包括不对称催化计算机理、反应动态调控机制等。


https://www.x-mol.com/university/faculty/103728 


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