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川大郭俊凌天然多酚界面组装:Nat Nanotech和Science之后再发AM封面

轻工产业应用了众多天然生物质资源,例如胶原纤维与植物多酚(制革产业)、纤维素(造纸产业)等。对这些生物质资源的高值资源化利用和跨学科研究已经成为可持续与绿色化学和轻工学科发展的重要方向,同时也是推动轻工产业升级的重要举措。四川大学郭俊凌教授生物质先进材料与纳米界面研究中心BMI团队专注对制革工业中的“植物单宁”(又名“植物多酚”)开展了深入的研究,其系列研究构建了基于植物多酚的新材料跨学科发展体系,这些材料在应用上拓展到了海水铀的提取(Energy Environ. Sci., 2019, 12, 607,点击查看详细)、新型病毒疫苗的制备、膜蛋白的纳米自组装(Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 9866)、恶性黑色素瘤的治疗(Adv. Sci., 2019, 6, 1801688,点击查看详细)、生物大分子细胞内递送(Adv. Funct. Mater., 2020, 30, 1910566)等。近期,郭俊凌教授团队与哈佛大学著名生物材料学家Mitragotri教授(美国工程院院士、美国医学院院士)合作,利用植物多酚与多种生物大分子的作用特性,开发了一种全新的细胞工程化技术,为先进细胞治疗与细胞杂化复合体的构建提供了一种全新的平台。


基于细胞的疾病治疗方法,包括向患者进行直接的活细胞治疗方法,已经在临床上取得了显著疗效。与传统的化疗方案相比,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)在治疗和改善多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌和神经母细胞瘤等方面有独特优势。另外,使用其他细胞如红细胞、巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和多能干细胞的细胞治疗方法用于治疗癌症,慢性感染和自身免疫性疾病都处于最前沿的新型治疗方法。但是,这些细胞治疗方法都依赖于细胞遗传物质的改变和扩增,这需要数周的准备时间。例如,CAR-T细胞疗法需要至少三周,这对晚期或者转移性癌症患者是不能接受的。因此,开发具有多功能的、模块化且快速的离体细胞工程方法将会对细胞治疗领域产生重要影响。


基于郭俊凌教授与墨尔本大学Frank Caruso教授(英国皇家科学院院士、澳大利亚工程院院士、科学院院士)等人之前的工作(Nat. Nanotech., 2016, 11, 1105,点击查看详细Science, 2018, 362, 813),郭俊凌等人将多酚界面组装的方法扩展到了生物分子并组装在哺乳动物细胞表面上,从而创建一个多功能化的细胞生物平台,命名为“Cellnex”。该研究发表在最新一期的国际顶级期刊Advanced Materials


首先作者通过植物多酚界面通用修饰能力将超过十种的生物分子(包括功能蛋白质、DNA、mRNA和病毒载体等)成功粘附在红细胞上,体现了该技术在诱导生物大分子与哺乳动物细胞结合的通用性,之后作者还对其他几种细胞类型(包括T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞)进行了工程改造,使其适应相应的Cellnex变体,展示了可定制的细胞工程设计平台(图1)。该平台具有灵活的携带生物分子的性能,可用于多种细胞分子基础疗法和生物杂交细胞工程。

图1. Modular assembly of “Cellnex” through the assembly of polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes on cells.


红细胞生物相容性好,临床应用范围广,常用于基于血管的药物治疗的新兴平台,因此作者选择红细胞作为Cellnex设计的初始实例进行后继研究(图2)。发现模型生物分子卵清蛋白(OVA)和红细胞组成的Cellnex体系能主动靶向到肺和肾脏,并在肺中有接近24小时的驻留。红细胞Cellnex不需要任何亲和力部分(例如,内皮结合抗体)即可实现较高的肺聚集。与游离OVA对照相比,肺部摄取的增加倍数在约11倍(从0.08小时到6小时)到约140倍(在24小时)之间。这些结果表明,红细胞Cellnex能够高度选择性地在肺中输送蛋白质,持续较长的释放时间,并最终允许排泄(图2f)。我们分析了OVA/红细胞Cellnex在肺微结构内的分布。如图2g所示,经过工程设计的OVA/红细胞Cellnex系统能够输送大量货物,并高度分布在这些“难以触及”的毛细管血管微结构中。通过仿生灌注实验,作者进一步证实了红细胞Cellnex独特的“无颗粒”靶向性能。

图2. Erythrocytenex selectively target lungs via particle-free mechanisms.


通用的Cellnex工具箱可以应用于多种哺乳动物细胞(图3),作者选择巨噬细胞作为模型来制备基于巨噬细胞的Cellnex系统,并进一步研究了多酚官能化纳米复合物对巨噬细胞功能的影响。巨噬细胞能主动靶向肿瘤区域,是作为抗肿瘤药物靶向递送的理想载体。免疫检查点阻断是一种有前景的肿瘤免疫治疗方法,anti-PD-L1能特异性结合肿瘤细胞中PD-L1蛋白,从而阻止T细胞中PD-1蛋白与PD-L1结合,进而促进肿瘤免疫治疗。因此,靶向递送anti-PD-L1一直是肿瘤免疫治疗的热点,于是作者将anti-PD-L1蛋白通过Cellnex技术负载于巨噬细胞上,探究了anti-PD-L1/Macrophagenex的抗肿瘤效果。首先,作者发现通过Cellnex技术修饰在巨噬细胞Cellnex上的生物大分子不会被内吞。接下来,分析了巨噬细胞Cellnex在4T1 3D肿瘤球中的分布,发现anti-PD-L1/Macrophagenex能够将PD-L1抗体递送至肿瘤球体中心部位,说明多酚官能团化纳米复合物对巨噬细胞进入肿瘤区域的功能没有影响(图3c-3f)。最后,作者构建了黑丝素瘤小鼠动物模型,以生理盐水、巨噬稀细胞、anti-PD-L1以及IgG/Macrophagenex为对照,研究了anti-PD-L1/Macrophagenex的体内抗肿瘤效果。结果显示巨噬细胞,IgG/Macrophagenex对小鼠肿瘤体积减少没有明显效果(在15天内肿瘤体积超过1,500 mm3)。单独的anti-PD-L1在15天内治疗效果明显,然而随着时间的延长,抗肿瘤效果减弱,在第20天的时候肿瘤体积接近1,500 mm3。anti-PD-L1/Macrophagenex抗肿瘤效果要明显优于单独的anti-PD-L1,在第20天的时候小鼠肿瘤体积只有653 mm3,这说明anti-PD-L1/Macrophagenex系统能有效的靶向递送anti-PD-L1蛋白到肿瘤区域,并在保证其活性的前提下将其释放用于抗肿瘤免疫治疗(图3g 与 3h)。另外,anti-PD-L1/Macrophagenex组小鼠与其他组小鼠体重变化无明显差异,说明了Cellnex系统相对安全。

图3. Versatile cellular toolbox of Cellnex and the engineered Macrophagenex for sensing and chemotaxis.


总而言之,郭俊凌教授团队报道的基于天然多酚的新型Cellnex平台提供了一种简单且具有通用性的细胞模块化工程技术,其中将生物分子与多酚简单地按一定比例混合以形成纳米级络合物,然后在各个活细胞的表面进行组装。在细胞扩增完成的情况下,Cellnex可迅速制备(不到10分钟),这对临床细胞治疗往往具有重要意义。同时,郭俊凌教授团队证明了Cellnex通过携带生物分子和细胞的灵活工具箱实现了可定制的细胞工程平台,其中红细胞Cellnex可选择性地靶向肺部毛细血管,在肺癌或慢性呼吸道感染等疾病的治疗方面有一定的应用潜力。另外,与PD-L1抗体整合的巨噬细胞Cellnex能够通过化性渗透到4T1乳腺癌肿瘤球体中,并且在体内实验中还观察到了anti-PD-L1/巨噬细胞Cellnex具有更好的体内抗肿瘤效果。随着药物和治疗手段的不断发展,Cellnex技术为广泛的细胞疗法和生物-无机复合体的设计和制备提供了一个强有力的新平台,同时,该研究也进一步展现了基于传统轻工业生物质资源在先进生物医学与新材料方面的广阔应用前景。


该研究工作由四川大学与哈佛大学共同完成,第一作者为哈佛大学SEAS工学院赵宗敏博士和Daniel Pan博士共同完成。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Engineering of Living Cells with Polyphenol-Functionalized Biologically Active Nanocomplexes

Zongmin Zhao, Daniel C. Pan, Qin M. Qi, Jayoung Kim, Neha Kapate, Tao Sun, C. Wyatt Shields IV, Lily Li-Wen Wang, Debra Wu, Christopher J. Kwon, Wei He, Junling Guo, Samir Mitragotri

Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202003492


(本文由郭俊凌教授团队龚贵东助理研究员撰写)


研究团队简介


郭俊凌教授团队构建了生物质先进材料与纳米界面研究中心(BMI Center for Biomass Materials and Nanointerfaces),旨在对轻工生物质资源的高值转化利用,构建全生物基新型功能材料,主要研究方向为生物医学、环境能源材料、界面新材料以及基础生物质化学。团队依托四川大学国家“双一流”重点建设学科,搭建了国内顶尖的科研平台,拥有丰富的科研资源和顶尖的科研设施。本团队鼓励国际合作、多学科交叉、跨领域交流、以及先进技术转化。


详见BMI相关网站:

https://www.bmicenter.org/



招聘岗位及招聘要求


岗位:高水平研究助理2名(硕士及以上学历),课题组行政助理1名,优秀博士、硕士研究生多名、优秀本科生多名。具有海外学历并在高水平期刊发表论文的申请人,将协助申请四川大学特聘副教授/研究员加入BMI团队。


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