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香港大学Nature子刊:一类临床常用含金属抗菌药物可有效针对新型冠状病毒感染

注:本文获授权转载自港大新闻 [1]


香港大学(港大)理学院化学系叶志成范港喜基金教授(生物无机化学)孙红哲,以及李嘉诚医学院微生物学系霍英东基金教授(传染病学)袁国勇共同领导的研究团队,发现了一类已作广泛临床应用的含金属抗菌药物,能有效抑制新型冠状病毒(SARS-CoV-2)

图1. 研究团队(左起):王素玉女士、王润铭博士、孙红哲教授、袁国勇教授、袁硕峰博士和陈福和医生


这类含金属药物在动物测试中,证明能显著降低新冠病毒的载量,并同时缓解与病毒相关的炎症。由于有关药物针对其他病症已通过临床审批,有望为治疗新冠状病毒感染提供安全有效的替代性策略。此项突破性研究成果已于国际顶级科学杂志《自然•微生物学》(Nature Microbiology)发表,并已申请美国专利。


新型冠状病毒是一种新兴的冠状病毒,自2019年12月迄今,已在全球造成超过4,000 万确诊病例,其中更有逾100万死亡病例。基于新型冠状病毒的疫苗尚未大规模推广,开发特异性抗病毒药物可能是预防或治疗新型冠状病毒引起感染的一种有效途径,而重新对目前可用的药物进行快速甄别和筛选是寻找对抗新型冠状病毒感染药物最为直接且实际的策略。有研究显示,瑞德西韦这种原先针对伊波拉病毒的广谱抗病毒药物,对治疗新型冠状病毒感染也有疗效,是治疗新冠感染的有力候选药物。然而,瑞德西韦的供应全球性短缺,价格相对高昂,以及对新型冠状病毒重症患者缺乏显著的临床效力等几个关键因素,严重限制了它的进一步临床应用。其他一系列正在进行测试的抗病毒药物的临床效力也有待验证。因此,迫切需要更广泛地评估临床获批药物,以寻找治疗新型冠状病毒感染的替代性策略。


金属化合物早已被发现可用作抗菌剂,但鲜见与其抗病毒性质相关的研究。香港大学研究团队针对新冠病毒其中一个主要蛋白质——病毒解旋酶,其中含有起着关键作用的锌离子,而金属药物透过独特的金属置换机制,能不可逆地剥夺这些锌离子,令病毒解旋酶失去活性,从而抑制新冠病毒的繁衍复制。


该团队对一系列金属药物和相关化合物进行筛选后,发现一种临床常用含有金属铋的抗溃疡药物——枸橼酸铋雷尼替丁(RBC),在细胞水平和动物模型中能显著降低新冠病毒的载量(病毒数目),具备潜力临床应用作为有效的抗新型冠状病毒药物。体外实验证实,RBC能显著降低受新型冠状病毒感染的细胞中(VeroE6)的病毒量超过1,000倍以上,并表现出低细胞毒性,选择指数(毒性安全指标,指标越高越安全)高达975,而瑞德西韦在细胞层面的选择指数仅为129,这意味RBC在有效作用浓度(调节使用量的弹性)和细胞毒性之间的窗口非常大,安全度十分高。RBC在金色叙利亚仓鼠的感染模型中,证实能有效抑制新型冠状病毒的复制,减少上呼吸道和下呼吸道的病毒载量,同时也能缓解与病毒相关的肺炎等炎症。

图2. (a)RBC具有对新型冠状病毒解旋酶的ATPase以及双链DNA解旋活性的抑制作用,(b)RBC中的铋能有效置换出锌结合病毒解旋酶中的锌离子,(c)RBC能在细胞水平上保护受新冠病毒感染的Vero E6细胞,(d-f)RBC能在仓鼠的病毒感染模型中显著降低新冠病毒的(d)复制量和(e)滴度。(f)部分具有代表性的炎症因子和趋化因子在接受RBC治疗后得到显著抑制(g-j)新冠病毒N蛋白在(g)假手术组、(h)赋形剂组、(i)瑞德西韦组和(j)RBC组的相对含量。


重要的是,与接受赋形剂(非药物)的组别对照比较,接受RBC治疗受感染动物的新型冠状病毒肺部载量明显降低近100倍,且主要炎症因子和趋一化因子的释放也得到显著的抑制。


该团队通过机理研究发现,新冠病毒中的解旋酶为RBC及其相关的含铋化合物的主要作用靶标。RBC通过独特的金属置换机制不可逆转地剥夺新冠解旋酶中的起关键作用的锌离子,并进而形成铋结合解旋酶,从而使其失去生物活性。RBC及其相关的含铋化合物对新冠病毒解旋酶ATPase(IC50 = 0.69 µM)和DNA解旋(IC50 =0.70 µM)活性均表现出明显的抑制作用。

铋结合新型冠状病毒锌指结构域拟定结构,为研发有效治疗新型冠状病毒感染潜在药物展开新的一页


他们的发现,突出了病毒解旋酶可作为药物治疗的潜在靶标以及含铋药物或其他相关金属药物用于临床治疗新型冠状病毒感染的巨大潜力,为科学家研究其他抗药性病毒药物打开了研究之门。在可见的未来,采用现有抗新冠病毒活性的药物,诸如RBC、地塞米松、干扰素β-1b的联合用药(鸡尾酒疗法),在经过系统性地评估之后有望成为治疗甚至预防新型冠状病毒感染的替代性疗法。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Metallodrug ranitidine bismuth citrate suppresses SARS-CoV-2 replication and relieves virus-associated pneumonia in Syrian hamsters

Shuofeng Yuan, Runming Wang, Jasper Fuk-Woo Chan, Anna Jinxia Zhang, Tianfan Cheng, Kenn Ka-Heng Chik, Zi-Wei Ye, Suyu Wang, Andrew Chak-Yiu Lee, Lijian Jin, Hongyan Li, Dong-Yan Jin, Kwok-Yung Yuen, Hongzhe Sun

Nat. Microbiol., 2020, 5(11), 1439–1448, DOI: 10.1038/s41564-020-00802-x


导师介绍

孙红哲

https://www.x-mol.com/university/faculty/49626


1. 学校官网报道:

港大化學和微生物學者研究發現一類臨床常用含金屬抗菌藥物可有效針對新型冠狀病毒感染

https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/c_21739.html


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