新型α,α-双取代烯丙基硼酸酯的开发及Brønsted酸和路易斯酸催化的烯丙基加成反应的研究

聚酮类天然产物是一类由真菌、细菌、植物与海洋动物所生产出来的次生代谢产物，其结构复杂、数量巨大、结构多样性强且往往有较为突出的生物活性，因而在新药研发过程中有重要价值和广阔的开发前景。很多聚酮类天然产物含有三取代双键的高烯丙醇片段，因此制备新型的烯丙基试剂来快速高效的构建含有此类片段的化合物在合成上有重要意义。由于烯丙基金属试剂A存在1,3-金属迁移的过程（图1），因而其对醛加成的区域选择性往往难以控制（D vs E or F）。烯丙基硼酸酯G虽然不存在1,3-硼迁移导致的区域选择性问题，但其对醛的加成产物的双键构型一般很难控制。为此，美国奥本大学的陈明教授课题组设计了α,α-双取代的硼酸酯2，希望通过催化剂调控实现对醛进行高对映及立体选择性的烯丙基加成来制备有三取代烯烃的产物。另一方面，反应产物中的烯基硼酸酯片段为产物的进一步转化提供了基础。

图1. 烯丙基加成反应构建含有三取代双键高烯丙醇的策略

经过条件优化选择，作者发现当以1a为底物时，可以通过RhCl₃•3H₂O催化对烯基硼酸酯1a的双键进行异构化反应得到产物2a（图2）。

图2. α,α-双取代硼酸酯2a的制备

然后作者研究了硼酸酯2a和苯甲醛的烯丙基加成反应（图3）。在没有任何催化剂存在的条件下，反应在常温下进行生成产物3a和4a 的混合物 (3a:4a = 3:1)。当以手性磷酸(R)-A为催化剂时，该反应能够以较高的立体和对映选择性（E/Z > 20:1, 97% ee）得到产物3a。

图3. 硼酸酯2a对苯甲醛的烯丙基加成反应研究

在获得最佳反应条件后，作者考察了该反应的底物普适性（图4）。当以5 mol %的手性磷酸(R)-A为催化剂时，该反应对各类芳香醛，α,β-不饱和醛以及各种芳杂醛均能够以较好的收率，E/Z比例及对映选择性得到目标产物。在调整了手性磷酸的条件下，脂肪醛也同样能够以高对映选择性和 > 20:1的E/Z比例生成产物。为了进一步理解该反应的对映选择性和双键E-选择性，加州大学洛杉矶分校Kendall N. Houk教授课题组进行了密度泛函理论计算。计算结果表明，在手性磷酸(R)-A催化条件下，烯基硼酸酯2a的α-位BPin基团在和醛的反应过渡态中倾向于直立键位置。如果BPin基团在反应过渡态中处于平伏键，将会与磷酸催化剂(R)-A骨架中的异丙基距离较近，从而产生位阻使得反应的过渡态能量升高。

图4. 手性磷酸催化的不对称烯丙基加成反应的底物普适性

在研究了2a对醛的E-选择性烯丙基加成反应后，作者考虑能否通过选择合适的路易斯酸催化剂来实现Z-选择性的烯丙基加成反应。经过条件筛选，作者发现当以BF₃•OEt₂为催化剂时，2a和苯甲醛的反应能够以 >20:1的Z-选择性和93%的收率得到产物4a。该反应也有较好的底物普适性，各类芳香醛、α,β-不饱和醛、芳杂醛以及脂肪醛均能够以较高的收率及Z/E比例得到目标产物（图5）。

图5. BF₃•OEt₂催化的烯丙基加成反应的底物普适性

此外作者通过对硼酸酯2c烯丙位的甲基化制备了顺式烯丙基硼酸酯2b。然后以2b为底物对苯甲醛的烯丙基加成反应进行了研究（图6）。在没有催化剂存在的条件下，反应能够在室温进行得到产物5a及6a的混合物（5a:6a = 3:1）。当以BF₃•OEt₂为催化剂时，该反应的Z/E比例可以提高到10:1。

图6. α,α-双取代硼酸酯2b的合成以及对苯甲醛反应研究

在获得最佳反应条件后，作者考察了反应的底物普适性（图7）。该反应对于各类芳香醛，α,β-不饱和醛均能够以较好的收率，Z/E比例得到目标产物5。在没有催化剂存在下，脂肪醛能够在60 °C和2b进行反应生成中等Z/E比例的产物。

图7. BF₃•OEt₂催化的烯丙基加成反应

为了验证该反应的实用性，作者对考察了烯丙基硼酸酯2a和2b对手性醛的加成反应，并对产物的衍生化进行了大量研究。此外，以该方法为基础，作者还完成了天然产物Salinipyrone A和B的全合成（图8）。

图8. Salinipyrone A, B的全合成

总结

陈明教授课题组开发了两种新型的α,α-双取代的烯丙基硼酸酯，并利用手性磷酸为催化剂实现了醛的不对称烯丙基加成反应来构建含有三取代双键的anti-E-高烯丙醇，当以BF₃•OEt₂为催化剂时，可实现立体选择性的反转来构建含有三取代双键的anti-Z-和syn-Z-高烯丙醇。同时，Kendall N. Houk教授团队通过DFT理论计算详细阐述了手性磷酸催化的对映选择性和双键E-选择性的反应机理。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Development of α,α-Disubstituted Crotylboronate Reagents and Stereoselective Crotylation via Brønsted or Lewis Acid Catalysis

Shang Gao, Meng Duan, Qianzhen Shao, K. N. Houk*, Ming Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c04107