C-糖基转移酶应用于抗糖尿病活性C-糖苷的酶-化学法合成

C-糖基是多种临床药物及活性天然产物的必需药效基团。C-糖苷在自然界中分布局限、结构多样性不足，同时化学法C-糖基化面临选择性差、基团保护与脱保护等挑战，路线长、成本高，而由C-糖基转移酶催化的酶法C-糖基化可克服上述不足。自2009年从水稻中功能鉴定了第一个植物C-糖基转移酶以来，已有10余个植物C-糖基转移酶被发现，但这些C-糖基转移酶对底物结构有严格的要求，大都难以催化不含酰基的苷元，制约了C-糖基转移酶在药物合成及发现中的应用。

中国医学科学院药物研究所戴均贵（点击查看介绍）团队与叶菲（点击查看介绍）团队从中药芦荟发现了一个新颖C-糖基转移酶AbCGT。AbCGT能罕见催化不含酰基的芳香酚类化合物进行高效C-糖基化，结合化学法合成了具有良好SGLT2抑制活性和选择性的新颖C-糖苷，研究结果对抗糖尿病创新药物的发现及绿色合成具有重要意义（图1）。

图1. 抗糖尿病活性C-糖苷的酶-化学法合成

研究者首先利用化学法一步合成多种苷元，再利用酶法高效选择性引入C-糖基，实现了结构多样新颖C-糖苷的酶-化学法合成。同时，研究团队针对C-糖苷对分子靶点SGLT2的生物活性及其作用特征进行了研究，发现了16个具较强SGLT2抑制活性的新颖C-糖苷（图2），并探讨了构效关系。通过进一步SGLT2选择性评价和3种动物模型的控制血糖水平的药效评价，确定了一个具有药物开发潜力的新颖C-糖苷46a（图3）。随后，研究者构建了全细胞催化合成体系用以合成目标活性分子。在该体系中重组工程细胞作为催化剂可被多次重复利用，且无需添加昂贵的UDP-葡萄糖供体，目标活性C-糖苷的理论累计产量可达3.95 g/L，实现了其绿色、经济合成。该研究不仅为C-糖基转移酶的实际应用提供了方向，亦为抗糖尿病创新药物发现提供了先导化合物。

图2. 从细胞水平评价C-糖苷的SGLT2抑制活性

图3. 从动物水平评价C-糖苷46a的抗糖尿病活性

这一成果近期发表在Nature Communications 上。药物研究所戴均贵研究员、叶菲研究员、解可波副研究员为该文的共同通讯作者，解可波与张晓琳博士为论文的共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Exploring and applying the substrate promiscuity of a C-glycosyltransferase in the chemo-enzymatic synthesis of bioactive C-glycosides

Kebo Xie, Xiaolin Zhang, Songyang Sui, Fei Ye, Jungui Dai

Nat. Commun., 2020, 11, 5162, DOI: 10.1038/s41467-020-18990-9

解可波副研究员简介：

https://www.x-mol.com/university/faculty/224717

http://www.imm.ac.cn/cn/teacherinfo.asp?rstid=2306

叶菲研究员简介：

https://www.x-mol.com/university/faculty/27265

http://www.imm.ac.cn/cn/teacherinfo.asp?rstid=245

戴均贵研究员简介：

https://www.x-mol.com/university/faculty/27240

http://www.imm.ac.cn/cn/teacherinfo.asp?rstid=228