南京大学陆红健课题组Angew：利用催化Curtius重排反应实现C-N键的高效构建

由于有机含氮化合物广泛存在于天然产物、有机材料和农医药产品中，因此C—N键的构筑在有机化学中具有举足轻重的地位。自1990年以来，过渡金属催化C—N偶联反应领域取得了重大进展，如Ullmann偶联、Buchwald-Hartwig胺化和Chan-Lam偶联等反应已被广泛报道，然而这些反应依旧不能完全满足化学工作者对于C—N键构筑的需求。

有机羧酸一般无毒无害，对空气或水氧稳定，易于制备，因此它们是催化交叉偶联反应中理想的碳源。长期以来，化学研究者们都致力于研究以羧酸为碳源的脱羧C—N偶联反应。但近年来，研究主要集中在光催化的脱羧胺化领域，G. C. Fu课题组、胡喜乐课题组和MacMillan课题组分别在光催化的脱羧C—N偶联反应中取得了突破性的进展。然而，这些反应往往需要昂贵的光催化剂和复杂的反应条件，极大地限制了这一类反应的推广和应用。

图1. 研究背景以及该工作

南京大学陆红健课题组开发了一种新型的催化Curtius重排反应。他们利用稳定且易于制备的叠氮甲酸酯类化合物为反应的氮源，一级、二级、三级烷基、烯基或者（杂）芳基羧酸为反应的烷基源，在催化剂Cu(OAc)₂和DMAP作用下，高效地实现了C—N脱羧偶联反应。相比于近年来开发的光催化脱羧C—N偶联反应，该反应具有以下几点优势：（1）廉价的Cu(OAc)₂和DMAP为催化剂，无需贵金属光敏剂参与，成本低廉；（2）羧酸无需预处理，反应氮源易于制备，便于操作；（3）体系无需添加额外的氧化剂和还原剂，无需有机碱中和，可在中性条件下反应，条件温和；（4）该体系中84个底物拓展中的分子，平均收率高达87%，反应高效；（5）反应过程可以耐受多种官能团，官能团容忍性佳；（6）该反应适用于一级、二级、三级烷基、烯基和（杂）芳基羧酸，底物普适性高。

图2. 部分烷基羧酸底物

对于烷基羧酸的反应，最优条件如下：Cu(OAc)₂和DMAP为反应的催化剂（用量低至0.3 mol%），乙腈为反应溶剂，该反应不需要氮气保护，在80 ℃条件下反应3 h，即可以高收率得到预期的胺化产物。当催化剂用量增至5 mol% Cu(OAc)₂和10 mol% DMAP时，反应时间可缩短至10 min。

作者首先研究了叠氮的底物范围，相比于富电子的叠氮甲酸酯，缺电子的叠氮甲酸酯更容易参与反应。文中使用的大部分叠氮甲酸酯均可由市售的酰氯试剂以近乎当量的收率制得，其中TrocN₃为反应的最佳氮源。值得一提的是，Troc、Cbz基团都是有机化学中常用的保护基。在羧酸底物拓展中，51个烷基羧酸底物，平均收率高达89%，28个（杂）芳基和烯基羧酸底物，平均收率高达80%。具体的底物列表和反应条件读者可以在原文中查询，在此列举几个典型的例子。值得注意点是，该反应在底物拓展过程中展现了优良的官能团容忍性，一系列天然产物和药物分子都高效地完成了预期的脱羧胺化过程，含有手性碳的羧酸分子在反应过程中得以完全保留手性。在放大量反应中，由于反应体系可高效转化，且仅以N₂和CO₂为唯一副产物，因此产物可通过重结晶纯化，极大地降低了反应成本。

图3. 部分芳基羧酸底物

图4. 部分衍生应用

这一成果近期发表于Angewandte Chemie International Edition，该工作由课题组学生张一品和葛霞共同完成，陆红健教授为该工作的通讯作者，南京大学化学化工学院为通讯单位，同时李桂根教授也为该工作提出了宝贵的意见。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Decarboxylative C–N Formation to Generate Alkyl, Alkenyl and Aryl Amines

Yipin Zhang, Xia Ge, Hongjian Lu,* Guigen Li

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202010974

课题组网站：

https://hysz.nju.edu.cn/luhj/