Nat Commun：金雷/张旭东团队解析泛癌高表达长链非编码RNA MILIP的促癌作用机制

原癌基因MYC和抑癌基因TP53在维持正常细胞内环境稳态中起到不和或缺的作用。一方面, c-Myc通过诱导抑癌蛋白ARF的表达进而促进p53蛋白的稳定；另一方面，p53 通过转录抑制和miRNA介导等方式来反向调控c-Myc表达，形成了一个负反馈的调节机制。然而，肿瘤细胞中c-Myc的广泛性高表达和野生型p53的低表达提示这种负反馈的调控机制并不适用于肿瘤细胞，可能存在全新的调控机制。

2020年10月5日，澳大利亚纽卡斯尔大学金雷研究员和张旭东教授合作在Nature Communications 上发表研究论文，通过分析TCGA数据库和ENCODE ChIP-seq数据，筛选出受c-Myc转录调控的泛癌高表达的长非编码RNA MILIP (c-Myc-Inducible Long noncoding RNA Inactivating P53)。在肿瘤细胞中MILIP破坏了SUMO E3连接酶TRIML2对抑癌蛋白p53的修饰和稳定作用，进而促进肿瘤的发生和发展。TCGA数据显示MILIP在肺癌、乳腺癌、结肠癌等18种癌症组织中高表达，可作为潜在的多种癌症诊断和治疗靶点。

研究人员发现：(1) 分析TCGA大数据筛选出包含MILIP在内的泛癌高表达的lncRNA；(2) MILIP高表达预示患者预后差，生存期较短；(3) MILIP的表达受到癌基因c-Myc的转录调控；(4) 敲低MILIP表达抑制了肺癌等多种癌细胞的生长和克隆形成能力，以及荷瘤小鼠的肿瘤生长；(5) MILIP 与SUMO E3连接酶TRIML2竞争结合p53蛋白，抑制了TRIML2介导的p53蛋白SUMO化，进而促进p53蛋白的泛素化降解。

图1. c-Myc在肿瘤细胞中转录激活lncRNA MILIP表达，从而促进p53蛋白的降解。

该研究证明受c-Myc调控的泛癌高表达lncRNA MILIP结合并促进p53蛋白降解，进而诱导多种癌细胞的增殖以及肿瘤形成。由于肿瘤组织中MILIP的高水平表达与肺癌、乳腺癌及肝癌等肿瘤患者的预后不良和生存期短相关，因此MILIP的高表达是多种癌症发生的重要因素，并提供了潜在的治疗靶点。

近年来，随着靶向RNA的小核酸药物接连获得FDA的批准（Onpattro, 2018; Givlaari, 2019），具有靶向精准、开发周期短、药物成本相对较低等优势的“RNA疗法”迎来了技术成熟和产业蓬勃发展的春天。据悉，目前基于脂质纳米颗粒的靶向MILIP的RNAi药物正处于设计和初期筛选过程中。

本文第一作者为澳大利亚纽卡斯尔大学的博士研究生冯羽晨。共同通讯作者为澳大利亚纽卡斯尔大学的金雷研究员和张旭东教授。

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c-Myc inactivation of p53 through the pan-cancer lncRNA MILIP drives cancer pathogenesis

Yu Chen Feng, Xiao Ying Liu, Liu Teng, Qiang Ji, Yongyan Wu, Jin Ming Li, Wei Gao, Yuan Yuan Zhang, Ting La, Hessam Tabatabaee, Xu Guang Yan, M. Fairuz B. Jamaluddin, Didi Zhang, Su Tang Guo, Rodney J. Scott, Tao Liu, Rick F. Thorne, Xu Dong Zhang, Lei Jin

Nat. Commun., 2020, 11, 4980, DOI: 10.1038/s41467-020-18735-8

金雷研究员简介

金雷，澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）Emerging Leadership研究员、新南威尔士州癌症研究所（CINSW）高级研究员、纽卡斯尔大学博士生导师。课题组主要开展非编码基因对癌症生存、增殖、代谢和抗药性等方面的调控和作用机制，以及肿瘤RNA疗法的研究。发表SCI论文49篇，引用1800余次，H-index为26，包含发表于Nat Cell Biol、PNAS、Nat Commun、Cancer Res等18篇第一/通讯作者论文。担任Nat Commun、Cell Death & Diff、Cancer Res、Oncogene、Mol Cancer、Signal Transduct Target Ther等杂志审稿人。担任澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）基金的会评专家（panel member）以及澳大利亚国家研究理事会(ARC)、中国国家自然科学基金、奥地利科学基金会(FWF)等国家级科研基金的评审专家。作为主申请人获得逾400万澳元的经费资助，指导博士研究生和高级访问学者20余人。

张旭东教授简介

张旭东教授，2001年获澳大利亚悉尼大学医学院博士。现任澳大利亚纽卡斯尔大学医学和健康学院医学系教授, 澳大利亚纽卡斯尔大学医学肿瘤研究中心主任, 澳大利亚亨特医学研究所肿瘤研究中心执行主任。多年来从事肿瘤生物学领域的研究工作，在相关杂志发表研究论文170余篇，包括“Nature Cell Biology”, “PNAS”, “Nature Communications”, “Nature Review Cancer”, “Annals of Oncology”, “Cancer Research”, “Clinical Cancer Research”。目前累积文章他引次数达16000余次， H 因子为48.  担任多个杂志包括 “Science Translational Medicine”, “Journal of Clinical Investigation”, “Journal of National Cancer Institute”, “Cancer Research” “Nature Communications”的审稿专家 和多个基金委员会的评审委员。并担任多个专业杂志的编委。指导博士生20余名,高级访问学者20余名。