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JACS:“小苏打”脂质体治疗骨质疏松

小苏打(碳酸氢钠)是人们日常生活中最常接触的食物配料之一,也是临床上最常用的pH缓冲剂之一,其不仅成分生理、十分安全,而且价格低廉、易于获取。而骨质疏松是一种老龄人群的常见疾病,它病因可归咎于破骨细胞异常激活后大量泌酸依赖性的骨吸收。那么,有无可能将小苏打用于骨质疏松的治疗呢?近日,浙江大学附属邵逸夫医院骨科团队通过将碳酸氢钠包载入特定脂质体,制备了一种简易高效的骨靶向碱性脂质体,用采用酸碱中和的原理,调控破骨细胞泌酸功能。


骨质疏松症是一种全球性慢性疾病,其特征是以破骨细胞泌酸异常增强而导致的骨量降低和骨组织的微结构破坏,从而引起骨脆性增加和骨折易感性。据估计,2010年全世界与骨质疏松症密切相关的髋部骨折达到130万例。对于快速老龄化的社会,它仍然是医护人员面临的长期临床挑战。尽管常规抗骨吸收药(双膦酸盐和狄诺塞麦)和骨合成代谢药(特立帕肽和阿巴洛哌肽)已被用于临床治疗,可进一步抑制骨丢失,但一旦发生骨质破坏,这些治疗方法中的大多数不能完全修复破骨细胞过度活化引起的骨破坏。同时,当前用于破骨细胞药物的非选择性的递送通常会导致脱靶和其他脏器副作用,例如非典型股骨骨折、下颌骨坏死、心血管事件等。临床上可用的药物作用主要集中在破骨细胞生物学的角度,而没有特异性的针对其起始酸化的溶骨微环境。因此,需要提出一种简单、精确、智能的治疗策略,以在破骨细胞开始过度酸化时主动保护骨骼免受损害。


通过将碳酸氢钠包载在四环素修饰的负电脂质体中,范顺武团队利用酸-碱中和的化学响应原理靶向抑制破骨细胞泌酸骨吸收同时诱发联级生物效应,全面实现了破骨细胞抑制和骨微环境的重塑,很好的解决了当前临床治疗骨松所面临的难题。碳酸氢钠骨靶向脂质体可特异性地富集于骨表面并形成碱性保护层,在破骨细胞贴附并泌酸时产生二氧化碳,从而进行自反馈的pH响应释放,由此对破骨细胞封闭区的酸性微环境进行精确中和,从而抑制破骨细胞骨吸收,并进一步引起破骨细胞的凋亡。有趣的是,这种作用下破骨细胞凋亡时可产生大量的细胞外囊泡,囊泡上高表达的RANK与血清中的RANKL(RANK的配体,一种经典的破骨细胞刺激因子)进行无生物效应的结合,进行类似海绵的吸附,从而降低局部骨微环境中RANKL浓度,可进一步达到远期的破骨细胞抑制效果。进一步的小鼠骨质疏松模型的动物实验表明,用药组小鼠骨质含量、骨小梁质量等指标均得到显著改善,表明该材料具有十分优异的骨质疏松治疗效果。

碳酸氢钠骨靶向脂质体的构造及其作用原理


碳酸氢钠脂质体材料和破骨细胞作用示意图


该材料展示的酸碱中和调控的生物级联反应和骨微环境重塑效应可为当前生物材料设计方向提供一定借鉴。此外,该研究在骨表面上构建的简单有效的碱性脂质体纳米保护层,在基于酸碱中和的临床骨质疏松症治疗以及新型生物材料的设计中也具有广阔的应用前景和借鉴意义。


这一成果近期发表在化学和材料顶级期刊Journal of the American Chemical Society 上,文章的第一作者是浙江大学附属邵逸夫医院骨科林贤丰主治医师,共同第一作者王清清医师和研究生顾辰辉,通讯作者是浙江大学附属邵逸夫医院骨科范顺武主任/教授,以及浙江大学化学系唐睿康教授和刘昭明副研究员。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Smart Nanosacrificial Layer on the Bone Surface Prevents Osteoporosis through Acid–Base Neutralization Regulated Biocascade Effects

Xianfeng Lin, Qingqing Wang, Chenhui Gu, Mobai Li, Kai Chen, Pengfei Chen, Zhibin Tang, Xin Liu, Haihua Pan, Zhaoming Liu, Ruikang Tang, Shunwu Fan

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c07309


导师介绍

范顺武

https://www.x-mol.com/university/faculty/70912

唐睿康

https://www.x-mol.com/university/faculty/14397


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