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“出双入对”的妙处:Al(III)离子对催化的羰基-烯烃关环复分解反应

众所周知,烯烃复分解(olefin metathesis)反应广泛应用于基础研究、药物及其它具有生物活性的分子合成、聚合物材料以及工业合成等领域,因此获得了2005年诺贝尔化学奖的表彰。近年来,化学家们陆续发展了炔烃复分解、烷烃复分解以及羰基-烯烃复分解反应(carbonyl-olefin metathesis),其中,在Lewis酸催化下,通过氧杂环丁烷中间体(由羰基和烯烃的[2+2]环加成反应形成)的羰基-烯烃复分解关环反应更是引人瞩目。美国密歇根大学Corinna S. Schindler 教授(点击查看介绍)课题组在这一领域有不少亮眼工作,比如在催化剂负载量(5%)FeCl3的作用下利用该反应构建五元环体系(Nature, 2016, 533, 374-379,点击阅读详细),以及构建稠环芳烃(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 2960-2963,图1)。但是,该方法仍存在一定的局限性,这是因为Lewis酸催化的羰基-ene反应会作为竞争反应,从而降低复分解反应的收率。

图1. 研究背景。图片来源:Nat. Catal.


2019年,Schindler 教授课题组报道了Lewis酸超亲电体(Fe(III)二聚体)催化的脂肪酮羰基-烯烃复分解关环反应(图1b,J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1690–1700)。在此基础上,近期他们将超亲电Al(III)离子对运用到羰基-烯烃复分解关环反应中,以优异的收率和选择性制备了一系列环己烯和环庚烯,解决了先前方法学中低收率和低化学选择性的问题。相关成果近期发表在Nature Catalysis 上。


首先,作者对该反应的条件进行了优化(图2)。先前报道的离子对催化剂以及I2并不能很好地催化这一反应(entries 1–4,图2a)。同样地,FeCl3、GaCl3、InCl3和AlCl3的催化效果也较差,环己烯14的最高收率仅25%。于是,作者猜想Lewis酸性更强的离子对或许能够有效地催化该反应。事实上,通过在氯化物中加入银盐产生AgCl沉淀,便可获得了一类Lewis酸性更强的双金属离子对[M1Cl2][M2Fn]。如图2a所示,在尝试了不同的金属M1后,作者得到了最优的催化剂[AlCl2][SbF6],目标产物的收率高达90%。

图2. 条件优化-Lewis酸筛选。图片来源:Nat. Catal.


为了证实该反应中起催化作用的是[AlCl2]+,作者进行了控制实验(图2b)。具体而言,使用五种不同的Lewis酸物种(AlCl3、AgSbF6、[AlCl2][SbF6]、AlCl2F和SbF5)进行反应,结果显示AlCl3、AgSbF6和AlCl2F并不能促进芳基酮16的复分解反应;相比之下,[AlCl2][SbF6]能以99%的收率得到目标产物17;SbF5也能实现这一转化,尽管收率有所降低(41%)。此外,真空过滤后回收到1.5 mg白色固体,X-射线粉末衍射分析显示该白色固体是AgCl,进一步证实了该反应过程中AgCl的定量、定性形成。


在最优条件下,作者对反应的底物范围进行了考察(图3)。首先考察了烯基部分的取代基,甲基、苯基取代的底物都能兼容该反应,尽管苯基取代的底物收率较低。值得一提的是,末端烯烃18d也能实现这一转化,以68%的收率得到目标产物。然而,双苯基烯烃(18e)、巴豆烯(18f)以及烯丙基(18g)都不能发生反应,这可能是由于18e中苯基的空间效应限制了其反应性,18f18g中丙烯基和乙烯基的亲核性较弱。其次,不论芳基酮的邻、间、对位带有供电子取代基还是缺电子取代基,均能兼容该反应,以较好的收率得到目标产物。此外,碳链中含杂原子(特别是氧)的芳基酮也能耐受该反应,以极好的收率(66-99%)得到复分解产物(20、23、25、26、2836)。值得一提的是,该反应还能合成先前无法获得的七元环产物(4142),收率分别为43%和51%。

图3. 底物拓展。图片来源:Nat. Catal.  


随后,作者对反应机理进行了探究(图4)。如图4b所示,该反应不仅会产生羰基-烯烃复分解产物29,还会生成羰基-ene反应产物44。为了确定羰基-ene反应的可逆性,他们单独合成羰基-ene产物44,并通过1H NMR分析跟踪反应进程(图4d)。在反应的初始阶段,44主要转化为最初的底物43;随着时间的流逝,逐渐转化为复分解产物29。值得一提的是,从44生成29的表观速率常数(kobs(COM) = 0.246)与从43生成29的表观速率常数(kobs(COM) = 0.247)非常接近。这表明羰基-ene反应产物44的形成是可逆的,4443之间存在着平衡关系。

图4. 机理研究-可逆羰基-ene反应研究。图片来源:Nat. Catal.


在此基础上,作者进一步研究了羰基-ene产物44的反应过程(图5a)。密度泛函理论(DFT)计算表明44会经历两个不同的反应历程(图5b)。在生成底物43的过程中,44会首先经历六元环过渡态TS-I(焓变能垒10.6 kcal/mol),也就是逆羰基-ene反应。而在生成产物29的过程中,44会经过四元环过渡态TS-II(焓变能垒11.3 kcal/mol),也就是加氢烷氧基化反应(Hydroalkoxylation),生成氧杂环丁烷中间体(47+IP)。

图5. 机理研究-羰基-ene产物可逆反应的DFT计算。图片来源:Nat. Catal.  


因此作者推测,羰基-烯烃关环复分解反应是通过两种不同的机理进行的。如图6a所示,作者提出了可能的反应机理。具体而言,底物50在超亲电离子对的作用下生成Lewis酸-碱络合物51,后者会经历两个不同的反应历程。其中一个就是上述的可逆羰基-ene反应,生成中间体52,随后发生加氢烷氧基化反应生成氧杂环丁烷中间体54。另一个反应途径便是进行[2+2]环加成反应,生成氧杂环丁烷54,后者经历逆[2+2]环加成反应得到目标产物12和丙酮15。然而,对于没有烯基β-H的底物而言,情况又有所不同(图6b)。底物18b不能发生羰基-ene反应,它只能通过羰基-烯烃复分解反应得到环己烯19,但反应的产率只有44%。这说明先通过[2+2]环加成反应生成氧杂环丁烷中间体,再经历逆[2+2]开环得到产物的过程的确有效,但产率的差异则表明了加氢烷氧基化反应或许是羰基-烯烃关环复分解的主要途径。

图6. 机理研究-反应的两个途径。图片来源:Nat. Catal.


为了区分羰基-ene反应和直接[2+2]环加成的重要性,作者合成了氘代底物D-43(图7)。如果氘代底物阻碍了预期的反应,那么氢迁移对羰基-烯烃复分解反应是至关重要的。换句话说,氘代会导致明显的一级动力学同位素效应(KIE)。相比之下,如果直接进行[2+2]环加成反应,那么得到的会是二级动力学同位素效应。事实上,在底物D-43的反应中,氘代的确有效地降低了反应速率,呈现出一级KIE(kH/kD = 2.09±0.07,图7c),进一步证实了羰基-ene反应对于羰基-烯烃复分解反应必不可少。

图7. 机理研究。图片来源:Nat. Catal.


此外,计算机模拟的完整反应路径研究也证实了羰基-ene中间体是至关重要的(图8),这是因为羰基-ene反应的过渡态能量(TS-I,10.6 kcal/mol)比[2+2]环加成反应过渡态的能量(TS-II,11.2 kcal/mol)低。具体而言,Lewis酸与芳基酮45的羰基氧键合使其活化,随后经过48(TS-I)进行羰基-ene反应得到不饱和醇中间体46+IP。接着经49(TS-II)进行加氢烷氧基化反应得到氧杂环丁烷中间体47+IP,不过该步骤的过渡态能量高达11.3 kcal/mol。随后跨越7.1 kcal/mol的过渡态(TS-IV)能垒,使得氧杂环丁烷中间体61(TS-IV)开环,最终得到羰基-烯烃关环复分解反应产物62

图8. 机理研究-完整的反应路径研究。图片来源:Nat. Catal.


总结


Schindler 教授课题组发展了超亲电Al(III)离子对[AlCl2][SbF6]催化的羰基-烯烃关环复分解反应,用以构建六元环或七元环化合物,克服了先前方法学的低收率和低选择性问题。在笔者看来,这一工作颇具创新性,比如通过AgCl沉淀制备离子对的思路就很巧妙,并且所使用的离子对催化剂也不像过渡金属催化剂一样昂贵难得。随后的机理研究部分也开创性地发现了可逆羰基-ene反应对该反应的重要性。另外,本文侧重于反应的催化效益和机理研究,或许,在天然产物和药物合成领域中的应用留待未来研究?


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Superelectrophilic aluminium(III)–ion pairs promote a distinct reaction path for carbonyl–olefin ring-closing metathesis

Ashlee J. Davis, Rebecca B. Watson, Daniel J. Nasrallah, Jessica L. Gomez-Lopez, Corinna S. Schindler

Nat. Catal., 2020, 3, 787-796, DOI: 10.1038/s41929-020-00499-5


导师介绍

Corinna S. Schindler

https://www.x-mol.com/university/faculty/744


(本文由Ewald von S.供稿)


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