计算分析教科书式经典反应——SNAr反应

对于经历过《基础有机化学》各式经典化学反应暴击考验的广大化学科研党来说，芳香亲核取代反应（Nucleophilic Aromatic Substitution reaction, S_NAr）一定都不陌生。按照教科书上的描述，这是一类发生在芳香环上，由一个亲核体取代一个离去基团的亲核取代反应，可分为多种类型，其中最基础的要数双分子S_NAr反应（图1）。在过去的几十年里，此类反应在教科书中的“出场率”极高，堪称经典中的经典。

图1. 双分子S_NAr反应示意图。图片来源于网络

先前的研究认为S_NAr反应是通过分步（stepwise）能量态进行的。事实上，在过去的几十年里，越来越多的研究表明某些S_NAr反应遵循一种协同（concerted）机理。这意味着从根本上探究S_NAr反应的机理研究势在必行，同时也极具挑战性。从实验着手研究，需要进行复杂的结构-活性关系分析，且该方法存在一定的局限性。相比之下，使用计算方法几乎可以确定任何S_NAr反应的能量分布。然而，目前的计算方法也只是局限于特定的S_NAr反应，其可靠性和广泛性尚不明确。迄今为止，还未发现能够准确预测协同和分步S_NAr反应机理的计算方法。有鉴于此，英国思克莱德大学的Tell Tuttle教授和John A. Murphy教授研究团队尝试运用密度泛函理论（DFT）计算方法来攻克上述难题，即建立DFT方法来预测反应机理的可行性，然后用该方法来研究不同类型S_NAr反应所遵循的机理。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

从广义上讲，S_NAr反应取决于四个组分：亲核体（或抗衡阳离子）、离去基团、芳香体系、溶剂。通常情况下，一般用Hammett取代基常数来描述芳香体系。最近，Hammett 相关性斜率也被用作S_NAr反应机理的指示性参数，尽管该方法直观，但是缺乏扎实的理论基础。因此，作者在本文中主要探究当芳香环体系变得更富电子时（即环上取代基的吸电子性降低——σ_p^–取代基常数的正值较小），是否存在从分布到协同机理的急剧转折点。为此，他们假设一个对位取代基，其S_NAr反应的能量分布通过一个鞍点（即沿反应坐标的曲率和斜率为零），该取代基就标记着机理转折点，并将其Hammett 常数表示为τ_p^–。于是，他们选择对位取代常数∆σ_p^–和Hammett 常数τ_p^–来描述机理转折点，二者计算公式如下：

首先，他们研究了甲醇钾置换卤化物类S_NAr反应（图2），结果显示只有氟化物置换反应能确定机理转折点，τ_p^– =1.05，而氯化物、溴化物和碘化物的置换机理转折点不在σ_p^–的合理范围内。类似地，在卤化物交换反应中也得到了相似的结果。也就是说，不论是在卤化物交换反应中还是在与甲醇钾的置换反应中，氯化物、溴化物和碘化物都倾向于协同机理。而只有在氟化物的S_NAr反应中，分布能量态才具有重要意义。

图2. 甲醇钾和苯衍生物置换卤化物的机理转折点。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

于是在进一步的讨论中，他们把重点放在氟化物的S_NAr置换上。由于迄今为止，所考察的模型体系中只有钾离子被视为抗衡阳离子。因此，他们以不同碱金属甲醇盐 2a-M置换1a-RF中的氟化物为基础，研究了抗衡阳离子对S_NAr机理的影响（图3）。结果显示，随着抗衡阳离子尺寸的增加，分步机理更占主导地位，即τ_p^–值随着抗衡阳离子的增大而减小。而抗衡阳离子越能稳定氟离去基团上的负电荷，就越利于协同反应机理。

图3. 配对阳离子越大反应越倾向于分步机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，他们保持氟离去基团、钾离子和芳香核的常数不变，研究了不同亲核体的机理转折点（图4）。结果显示甲硫醇钾（2b-K）、叠氮化钾（2c-K）以及两个碳亲核试剂（2d-K和2f-K）均具有与甲醇钾相同的机理拐点τ_p^–，唯一例外的是亲核试剂2e-K的S_NAr反应。接着，他们选择甲醇钾作为亲核探针，研究了苯环、萘环、蒽环、吡啶、嘧啶芳香体系（1a-R-F—1e-R-F）的S_NAr反应（图5）。结果显示不论是芳香环体系向稠环扩展（1a-R-F→1b-R-F→1c-R-F），还是引入氮原子（1a-R-F→1d-R-F→1e-R-F），分步反应机理都变得更有利，且稠环扩展的作用和氮原子添加的作用几乎相等。

图4. 不同亲核试剂的机理转折点。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图5. 不同芳香环体系的分步反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在此基础上，他们试图找到一个能够根据S_NAr机理对芳基氟化物进行分类的描述符（descriptor），发现电子亲和力（electron affinity）是一个不错的选择。经过分析，他们选择了转折点电子亲核力 EA_T，其计算公式为：

随后，他们对14个芳香体系的机理途径和底物的电子亲和力EA_T进行了计算分析（图6），得出其平均EA_T为-18.3 ± 6.7 kcal/mol。因此，如果芳基氟化物底物的电子亲和力小于-25.0 kcal/mol，就可能经历分步S_NAr反应，而大于-11.6 kcal/mol时，则倾向于协同反应机理。

图6. 芳基氟化物的电子亲和力有助于快速分类底物所遵循的S_NAr机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最后，他们研究了先前文献中提到的S_NAr系列反应指标——Hammett 相关性斜率。如图7 所示，当与亲电体1a-R-F反应时，两个亲核体2a-K和2b-K具有相同的机理转折点，但Hammett 相关性斜率却不同，另一方面，当与亲核体2a-K反应时，亲电体 1a-R-F 和1a-R-Cl具有相似的斜率，却有不同的转折点。这表明Hammett 相关性斜率不适用于描述S_NAr反应的机理。

图7. 一系列S_NAr反应限速步骤活化能并不包含整个反应机理信息。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

本文通过完全基准的计算模型，对S_NAr反应协同或分步机理的选择性影响因素进行了深入研究，得出以下结论：（1）能够更好适应负电荷积累的系统倾向于分步机理，亲核体的性质对机理的选择性影响甚微；（2）电子亲和力是判断一个特定芳基氟化物作为S_NAr反应亲电体机理偏好的便捷实用描述符；（3）证明Hammett 相关性斜率不适用于描述S_NAr反应的机理。

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Computational Study on the Boundary Between the Concerted and Stepwise Mechanism of Bimolecular S_NAr Reactions

Simon Rohrbach, John A. Murphy, Tell Tuttle

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 14871–14876, DOI: 10.1021/jacs.0c01975

（本文由水村山郭供稿）