CCS Chemistry：解锁酮醛反应新技能！只因这个[3+2]脱氧环化有点“锰”

摘要：不同于经典得aldol反应，中国科学院化学研究所王从洋课题组使用锰催化体系实现了基于惰性芳基C-H键活化的酮醛[3+2]脱氧环化反应，开启了酮醛反应的新模式。

酮和醛作为常见的羰基化合物在有机合成转化中占有重要的位置。二者之间的反应通常发生在酮羰基或者羰基α位（图1a），例如经典的pinacol偶联或者aldol缩合反应。近些年发展起来的过渡金属催化C-H键活化策略为很多传统有机化合物开辟了新的反应位点，然而酮的芳基C-H键位点与醛的反应仍存在下述挑战：（1）与含氮官能团相比，酮羰基辅助过渡金属实现芳基C-H 键活化的能力较弱；（2）C-H键活化后生成的碳-过渡金属键(C-TM)的亲核性较弱，对醛亲核加成困难；（3）酮α位活泼C-H键容易和醛发生aldol缩合等副反应。

中科院化学所王从洋课题组一直致力于发展新型锰催化体系以直面合成化学中的挑战（Acc. Chem. Res. 2018, 51，816-827）。在前期工作中，他们利用锰催化改变了酮和亚胺的传统Mannich反应路径，实现了酮芳基C-H键对亚胺的选择性加成/环化反应（Nat. Commun. 2017, 8, 1169）。最近，该课题组进一步利用锰催化促进酮芳基C-H键活化和C=O键断裂，实现了酮与醛的[3+2]脱氧环化反应，合成了一系列苯并异呋喃化合物及其衍生物（图1b）。

图1  酮与醛反应的常规模式和锰催化新模式

作者首先对反应条件进行了考察，确定了以MnBr(CO)₅（10 mol%）为催化剂， BPh₃（1.0 当量）为添加剂，DME为溶剂的最佳反应条件。在该反应条件下，作者考察了底物的适用范围（图2）。双芳基酮（3a-j）以及吸电子基团取代的芳基叔丁基酮（3k-3m）与具有不同电子和位阻效应的芳醛（3a-i）反应均能以良好的产率生成相应的苯并异呋喃产物。中性或者给电子基团取代的芳基叔丁基酮（4a-g）、芳基二级/一级烷基酮（4h-j）和醛反应生成的烷基取代苯并异呋喃产物在空气中不稳定，作者通过引入后续的氧化过程，合成了一系列稳定的邻苯二酮化合物。需要指出的是，酮导向的邻位C-H键酰化反应仍未见报道。脂肪醛也可以很好的参与该反应生成相应的苯并异呋喃产物（图3，3n-p），后续的D-A环加成/脱水反应或者氧化反应可分别得到萘类化合物（5a）和邻苯二酮类化合物（4k, 4l）。

图2   底物范围

图3   脂肪醛的反应

作者对反应机理进行了深入的研究，在此基础上提出了可能的锰催化机制（图4）。MnBr(CO)₅和BPh₃发生转金属过程生成PhMn(CO)₅中间体，其和二苯甲酮1a进行配体交换/C-H键活化生成锰杂五元环Mn-I。经BPh₂X (X= Ph, Br, OH)活化的苯甲醛2a插入Mn-I中的C-Mn键生成锰杂七元环Mn-II，接着发生分子内亲核环化得到Mn-III，其中苯基从硼转移到锰中心并与酮1a进行配体交换生成Mn-IV和环化中间体6。Mn-IV发生分子内C-H键活化再生Mn-I从而进入下一轮催化循环。环化中间体6芳构化得到最终产物3a。BPh₃在该反应中发挥着多重作用，既作为转金属试剂促进酮的C-H键活化，又作为路易斯酸促进醛的插入过程。

图4推测的反应机理

该研究利用锰催化开发了酮醛反应的新位点，实现了首例酮与醛的[3+2]脱氧环化反应，从简单易得的原料合成了一系列苯并异呋喃和邻苯二酮衍生物，这些骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中，同时也是有机合成的重要转换中间体。该工作以communication的形式发表在CCS Chemistry，并在“Just Published”栏目上线，第一作者是博士生刘婷。

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文章详情：

Manganese-Catalyzed Deoxygenative [3+2] Annulations of Ting Liu, Yuanyuan Hu, Yunhui Yang, and Congyang Wang

Citation: CCS Chem. 2020, 2, 749–757

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.202000206

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