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Science：电催化还原CPET分子介体

作者：X-MOL 2020-09-22

近年来，电化学合成得到了迅猛的发展，作为有机合成化学的一种工具，最终目的是利用可再生能源实现高附加值产物的可持续合成。在电化学合成中使用氧化还原介体（redox mediator），可以实现底物的间接电化学转化，避免在电极表面上直接形成反应中间体（如自由基阴离子或阳离子），从而提高反应的选择性并防止电极钝化。涉及初始电子转移（ET）和随后质子转移（PT）的电化学转化有很多应用，例如电化学Birch还原、电化学己二腈合成等，但其所需施加的偏压远远高于协同质子-电子转移（CPET）过程。如图1A所示，不饱和底物的还原（电）催化CPET需要形成一个X–H键（X = CR₂、NR、O），但是伴随形成的α-自由基使其难以均裂（BDFE_X–H = 20~40 kcal mol^-1）。另一方面，竞争性析氢反应（HER）在热力学上是有利的（ΔG_HER = -20~-60 kcal mol^-1）。因此，要想实现CPET，氧化还原介体必须要能够促进质子和电子的快速共定位，如此具有足够的反应性以形成目标X-H键，同时在动力学上抑制H₂的形成。

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图1. 还原CPET反应策略。图片来源：Science

2015年，R. A. Flowers II课题组通过配位诱导的O–H键弱化（即将SmI₂与极性质子溶剂配对），生成了具有足够活性来还原不饱和底物的CPET供体（图1B，J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 11526–11531）。2019年，R. R. Knowles课题组通过将酸与强光还原剂配对，发展了一种可以触发CPET步骤来降低还原反应难度的光化学方法（图1C，J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 2721–2730）。尽管这些策略在合成上有一定作用，但都依赖于化学计量的还原剂。在此基础上，美国加州理工学院的Jonas C. Peters教授（点击查看介绍）课题组设想能否开发一种适合底物电化学活化的强CPET供体？近日，他们通过合成方法将Brønsted酸（二甲基苯铵）和氧化还原介体（二茂钴阳离子）整合在一起，所得到的分子介体可用于电化学驱动的还原CPET。这种CPET分子介体中二甲基苯铵连接在二茂钴的一个环戊二烯环上，二茂钴阳离子（[Cp₂Co]⁺）氧化还原介体的阴极还原作用大大削弱了与之相连的Brønsted酸性苯铵的均裂N-H键强度（图1d）。他们还通过模型底物苯乙酮的转化验证了这一设计理念。相关成果发表在Science 上。

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图2. 二茂钴介导的CPET的机理及合成。图片来源：Science

在将还原剂和酸整合为CPET介体前，作者探索了[Cp₂Co]⁺与4-氰基苯铵酸（[^4-CNPhNH₃]⁺）独立配对的效果。当保持酸浓度恒定并增加[Cp₂Co]⁺的浓度时，电流强度增加，这表明HER机制对[Cp₂Co]⁺是一级相关；当保持[Cp₂Co]⁺的浓度恒定并增加[^4-CNPhNH₃]⁺的浓度时，结果显示HER对[^4-CNPhNH₃]⁺也是一级相关。此外，在100 mV s^-1处获得的循环伏安图（CVs）在Co^III/II对上表现出部分可逆性（-1.33 V vs Fc^+/0），这表明在电催化过程中会积累二茂钴（Cp₂Co）。这些数据与Cp₂Co的质子化决速步一致，表明环状质子化物种[(Cp)Co(ŋ⁴-C₅H₆)]⁺是强CPET供体但仅以低浓度存在。因此，作者推测HER不涉及[(Cp)Co(ŋ⁴-C₅H₆)]⁺的双分子组合，但可能通过快速还原形成(Cp)Co(ŋ⁴-C₅H₆)，随后质子化释放H₂和[Cp₂Co]⁺（图2A）。在[Cp₂Co]⁺上添加苯胺衍生的Brønsted碱可加快质子化速率，并使Co^III/II氧化还原对隔离。

为了评估键离自由能，通常需要测量溶剂中逐步ET-PT或PT-ET途径的热化学性质。与非水热化学一样，作者在乙腈中进行了热化学测量。研究表明[(Cp)Co(Cp^NH)]²⁺的pK_a = 8.62 ± 0.02，而母体N,N-二甲基苯胺的pK_a= 11.4，这表明了[Cp₂Co]⁺充当了苯胺环上的吸电子取代基。[(Cp)Co(Cp^NH)]²⁺的BDFE_N-H预测值为79 kcal mol^-1，与N,N-二甲基苯铵的BDFE_N-H（79 kcal mol^-1）非常吻合。但是，将Co^III还原为Co^II会使远端N-H键强度降低40 kcal mol^-1。这种还原诱导的键弱化与先前报道的相反。此外，N,N-二甲基苯铵和Cp₂Co这两个母体亚基配对的有效BDFE预测值为40 kcal mol^-1，这与合成整合系统实验确定的BDFE_N-H一致（39 kcal mol^-1；图2C）。

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图3. 电催化还原CPET的机理研究。图片来源：Science

为了探究[(Cp)Co(Cp^NH)]⁺作为CPET介体的可行性，作者选择苯乙酮作为模型底物。DFT计算预测热力学上它可能通过CPET与[(Cp)Co(Cp^NH)]⁺反应，而不是通过初始PT或ET（图3A）。根据此预测，他们将12 mM苯乙酮添加到含有1 mM[(Cp)Co(Cp^N)]⁺和100 mM [^4-CNPhNH₃]⁺的电化学池中，100 mV s^-1的CVs在−1.21 V vs Fc^+/0处显示出电催化波；在没有[(Cp)Co(Cp^N)]⁺的情况下，此电势下只有最小的电流。因此，即使[(Cp)Co(Cp^NH)]⁺比[^4-CNPhNH₃]⁺的酸性弱，但质子和电子的共定位似乎也显著地提高了反应速率。

为了确认观察到的波对应于[(Cp)Co(Cp^NH)]⁺与苯乙酮之间的电催化CPET（eCPET）反应，作者进行了其它的循环伏安实验。通过系统地改变反应成分的浓度，可根据催化电流中观察到的变化来确定CPET反应对钴是一级相关，对苯乙酮是一级相关，对酸是零级相关（图3B、3C）。为了确定苯乙酮是否与[(Cp)Co(Cp^NH)]²⁺/⁺反应而不是与[(Cp)Co(Cp^N)]^+/0反应，作者在没有酸的情况下研究了苯乙酮对电化学行为的影响。结果显示[(Cp)Co(Cp^N)]⁺的CVs不受干扰，而[(Cp)Co(Cp^NH)]²⁺的CVs变得不可逆，在[(Cp)Co(Cp^N)]^+/0氧化还原偶联中观察到其他的还原。这些数据证实了[(Cp)Co(Cp^NH)]⁺的净质子和电子转移至苯乙酮，然后还原了所得的[(Cp)Co(Cp^N)]⁺产物（图3D）。

为了确定决速步中质子-电子转移的协同性质，在[^4-CNPhNH₃]⁺或[^4-CNPhND₃]⁺实验中，通过比较不同扫描速率下的催化电流来确定催化的动力学同位素效应（KIE）（图3E），结果显示KIE为4.9±0.7，大于与酮进行化学和光化学CPET反应时所观察到的KIE：SmI₂和H₂O的KIE约为2，Ir(phenylpyridine)₃和(PhO)₂P(O)OH 的KIE约为1.2~3。这些结果与从[(Cp)Co(Cp^NH)]⁺还原为苯乙酮以形成中性α-自由基的决速步还原CPET完全一致。另外，作者还研究了一系列对位取代苯乙酮[^4-RPhC(O)Me，其中R = CF₃、Cl、H、Me、OMe）的eCPET动力学，其σ_p的Hammett图显示负线性关系（r = -0.50±0.04，图3F）。这一结果表明在过渡态（TS）中，苯乙酮单元上略有正电荷积累，并且可能与异步CPET反应一致，在该反应中TS涉及的质子转移特征略大于电子转移特征。

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图4. 总反应。图片来源：Science

控制电位库仑法（CPC）实验以及后续的产物分析证实了生成中性α-自由基中间体。CPC实验中，以83％的收率得到频哪醇偶联产物2,3-二苯基-2,3-丁二醇，并回收了11％的残留苯乙酮。作者推测该产物是由两个中性α-自由基在决速步CPET反应后快速偶联形成的（图4）。事实上，~40的周转数（TON）证实了CPET反应的电催化性质，比氧化eCPET反应的TON（5~10）好得多。eCPET的总法拉第效率（FE）为39％，剩余的大部分电流用在形成副产物H₂（FE = 45％）。在低酮浓度下，HER反应可能开始占主导地位，分子CPET介体在CPC实验过程中保持稳定。与本文的循环伏安法实验一致，在没有CPET介体[(Cp)Co(Cp^N)]⁺的情况下，CPC也能得到频哪醇产物，但速率要慢得多（在相同反应时间内产率仅为10％），且没有回收任何酮。这表明，与直接在电极上进行转化（可能会发生吸附和钝化过程）相比，分子eCPET介质（如氧化还原介体）更具优势。此外，在CPC中使用[Cp₂Co]⁺代替[(Cp)Co(Cp^N)]⁺是无效的，频哪醇产物的收率甚至低于背景电极（background electrode）的收率（5％），而HER则有所提高（FE = 66％）。