不对称氢化实现手性N,O-缩醛的合成新策略

半个世纪以来，过渡金属催化的均相氢化的底物均为电中性的预制备不饱和底物（图1a），并且在医药、化工等行业中，对不饱和双键的直接氢化反应已经取得了巨大成功。正是因为如此，对于新型反应模式的探索往往被忽略掉；例如，不对称氢化反应很少应用于构建没有β-H原子的手性碳中心。然而在理论上，可以通过金属氢转移到sp²-碳正离子中间体的方式来构建手性sp³-碳原子，从而实现不饱和正离子的还原（图1b）。但是由于过渡金属氢化物与sp²-碳正离子形成的条件的不兼容性，该领域鲜有相关文献报道。

手性缩醛是许多天然和人工生物活性分子的核心结构，因此合成该家族化合物的合成对于合成方法学以及医药产业具有极高的发展价值。由于缺乏有效的手性诱导以及产物的易分解特性，该框架的合成极具挑战，催化体系且仅限于手性Bronsted酸（图1c）。

基于上述两种挑战，近日，南方科技大学化学系温佳琳（点击查看介绍）和张绪穆（点击查看介绍）团队报道了通过碳正离子的不对称氢化反应合成N,O-缩醛的新策略；该反应模式为酸性条件下的阳离子中间体氢化模式，对底物的官能团兼容性好，具有非常高的活性以及对映选择性（ee值最高为99%，TON最高为4350，图1d）。关于羰基碳鎓离子的不对称氢化已经由该课题组报道（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 6108-6114，点击阅读详细），该课题组着眼于更具挑战的手性缩醛类化合物进行进一步研究。

图1. 针对阳离子型sp²碳原子的不对称氢化实现手性缩醛的合成

作者以O-Acetylsalicylamide（1a）为标准底物对反应条件进行考察；首先以L1（zhaophos）为配体对金属前体，溶剂，酸以及添加剂进行了筛选，发现以[Ir(COD)Cl]₂为金属前体，溶剂为异丙醇的，在四异丙氧钛跟氯化氢醋酸溶液的存在下，可以以86%的收率以及93%的对映选择性得到目标产物2a，并且存在12%的酸解及异构化的产物。基于此，作者合成不同类型的zhaophos并对其进行考察，发现以大位阻的zhaophos（L4）为配体时，可以以97%的收率，99%的对映选择性得到目标产物2a以及极少量的副产物（表1）。

表1. 条件筛选

得到最优条件后，作者对底物的范围进行考察；对于不同电性和位阻的底物都可以得到优异的对映选择性（2a-k，图2），而对于长链烷基，酯基，醚，苄基以及氮上的各种取代基，该反应都可以得到较好的对映选择性（2q-s，图2）。令人惊喜的是，C=C双键在该反应条件下也可以兼容（2t，图2）。同时作者开展了克级反应的考察，发现S/C=1000的时候，可以以73%的收率以及97%的对映选择性得到产物2i， ee值没有明显降低。与此同时，作者对另一种类型的底物N-Acetylsalicylamide也进行了考察，结果同样令人满意。

图2. 底物拓展

作者对两种不同类型的底物开展氘代实验，验证了sp³碳上的氢原子是直接来自于金属氢物种。控制实验表明，对于正离子物种的高氯酸盐5的氢化依然能够得到手性缩醛，并且氯离子的存在可以提高对映异构选择性。关于中间体的DFT计算表明，该中间体不是亚胺盐，正电荷在一定程度上分散在整个分子中。

图3. 控制实验

之后，作者进行了详细的激励探究。作者提出了一个催化模型（图4d）该模型设计三个基元反应：①底物在酸的作用下成环形成碳正中间体，②中间体被金属氢化物还原成缩醛，③氢负离子转移后的催化剂物种在氢气作用下重新生成金属氢化物。首先，动力学实验表明该反应对底物呈一级动力学关系。通过比较在氢气和氘气氛围下的反应速率，该反应的KIE为2.12；此一级KIE证明该反应的决速步为有M-H参与的氢转移②或氢气异裂③。随后作者通过比较苯环上吸电子或供电子取代基的反应速率，绘制了Hammett曲线，由此作者推断出该反的决速步涉及阳离子中间体也就是①或者②。因此，Hammett曲线跟KIE共同说明反应决速步为氢转移步②。

图 4. 催化循环研究

最后，作者对手性诱导的模型进行了探究，利用Buried Volume进行了象限分析，发现对映异构选择性和催化剂其中一个磷原子上的取代基的位阻有直接的关系。此方法可以不通过DFT计算实现催化模型的构建，避免了针对复杂体系反应过渡态的计算工作。

图 5. 手性诱导模型

这一研究成果以hot paper的形式发表在Chemistry—A European Journal 上，并被选为内封面。南方科技大学科研助理孙永杰与中山大学赵庆阳教授为该文共同第一作者。第一通讯单位为南方科技大学，通讯作者为南方科技大学温佳琳研究助理教授和张绪穆教授。该研究工作得到了国家自然科学基金委和深圳市科创委的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Hydrogenation of Cationic Intermediates for the Synthesis of Chiral N,O‐Acetals

Yongjie Sun, Qingyang Zhao, Heng Wang, Tilong Yang, Jialin Wen, Xumu Zhang

Chem. Eur. J., 2020, 26, 11470-11477, DOI: 10.1002/chem.202002930

导师介绍

温佳琳

https://www.x-mol.com/university/faculty/81339

张绪穆

https://www.x-mol.com/groups/zhang_xumu