Angew：光催化的环丙基酰胺的氧化氟化

众所周知，含氟有机化合物是一类非常重要的化合物，广泛应用于医药、农业以及材料科学等领域。目前，每年上市的新药中大约有15-20%都是含氟有机化合物，因此化学家们致力于发展位点选择性的氟化方法，其中通过碳环的开环氟化反应来构建C(sp³)-F键最具有吸引力。尽管已经成功地实现了芳基环丙烷、环丙醇和环丁醇的开环氟化（图1A、1B），但尚未对其氮取代类似物进行研究。2012年，Zheng Nan课题组在光氧化还原催化下，将环丙基苯胺和环丁基苯胺氧化为自由基阳离子物种I，后者开环后生成的亚胺自由基II可以与烯烃或炔烃进行（3 + 2）环加成反应（图1C，Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 222; Beilstein J. Org. Chem., 2014, 10, 975; Adv. Synth. Catal., 2014, 356, 2831; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 11424）。2019年，Stephenson课题组将其用于1-氨基降冰片烷的合成（Chem, 2019, 5, 215），并开发了另一种策略——通过三重激发态来活化环丙基亚胺（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 19000）。

图1. 含有三元环化合物的开环氟化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

与此同时，瑞士洛桑联邦理工学院的Jérôme Waser教授（点击查看介绍）课题组不仅将上述方法扩展到环丙烯（Chem. Sci., 2019, 10, 10716），还通过HLF（Hofmann–Löffler–Freytag）激发将N-卤素氨基环丙烷III生成以氮为中心的自由基（图1D，Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 13880），然后对氮自由基进行开环和自由基重组，生成以N-O-缩醛形式IV存在的γ-卤代亚胺（可分离）。但是，这种方法并不适用于氟取代的底物。于是，作者设想能否利用高度氧化的光催化剂通过单电子转移（SET）氧化来活化环丙基酰胺得到酰胺自由基V？后者开环后形成的烷基或许能被氟化试剂捕获，而亚胺则转化为半胺醛VI。近日，他们使用廉价的二苯甲酮和UV A光（365 nm）或带有蓝色LEDs的有机/无机染料以及Selectfluor（同时充当氧化剂和氟化剂），实现了环丙基酰胺的氧化氟化。反应得到的半胺醛能够与各种亲核试剂反应转化为多种产物。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图2. 反应条件优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

首先，作者以苯甲酰胺环丙烷1a为底物，在二苯甲酮和Selectfluor存在下，以MeCN/H₂O为溶剂于365 nm下照射45 min，以74%的收率得到3-氟半胺醛2a（图2）。对照实验表明没有二苯甲酮或光照，反应无法进行。当使用NFSI为氟化试剂时，仅观察到10％的产物。其他光催化剂，如[Ir(dF-CF₃ppy)₂(dtbbpy)]PF₆和Mes-Acr⁺，也可以利用可见光获得相似的结果。当底物酰胺的苯环上带有弱供电子取代基（如Me）时，收率较低。当底物上带有强吸电子取代基如硝基苯甲酰基或对甲苯磺酰基（Ts）时，反应无法进行。对于带有Boc的底物，由于半胺醛的快速分解，没有产物生成。当使用新戊酰基时，反应不完全，收率仅为29％。当将环丙基苯胺1h与Selectfluor混合在一起时，甚至在紫外线辐照前就快速降解。

图3. 底物扩展一。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

然后，作者开发了一锅法，即向反应混合物中添加亲核试剂来取代羟基（图3）。鉴于二苯甲酮廉价易得，因此作者选用其作为催化剂。在此基础上，作者考察了不同的亲核试剂，结果显示能以39-73％的收率获得N，O-，N，S-或N，N-缩醛胺（3a-3f）。半胺醛也可以被NaBH₃CN还原，以83%的收率得到3g。Petasis反应以42％的收率得到烯丙基胺3h。1,3,5-三甲氧基苯能以69％的收率得到3i，而用1,3-二甲氧基苯时，3j的收率仅为22％。当用吡咯作为亲核试剂时，得到C2位加成产物3k，产率为46％。当用吲哚作为亲核试剂时，以67%的收率得到目标产物3l，并且反应能以10 mmol规模进行，得到1.86 g（57％收率）的3l。含有N-甲基或2-苯基的吲哚分别以64%和67%的收率得到相应的产物3m和3n。当用3-甲基吲哚作为亲核试剂时，以65%的收率得到C-烷基化产物3o和N-烷基化产物3p（比例为2：1）。此外，该反应还能耐受吲哚上的各种官能团（如F、MeO、Me、Cl、CO₂Me、CF₃、Br），以45-69%的收率得到目标产物3q-3y。

图4. 底物扩展二。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者考察了氨基环丙烷和氨基环丁烷的底物范围（图4）。当使用2-甲基取代的氨基环丙烷4a (d.r. = 4：1) 时，以85%的收率得到5a（d.r. = 1：1）。对于2-苯基取代的氨基环丙烷4b，经NaBH₃CN还原后，以90%的收率得到5b。当使用双环化合物4c时，以60%的收率得到目标产物5c（d.r. = 1.4：1）。2，2-二氟氨基环丙烷4d则得到三氟甲基取代的半胺醛5d，收率68%。

图5. 环丙苯的反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

当用氨基环丁烷4e作为底物时，第二步只需加入不同的亲核试剂（如氢化物、吲哚或吡唑），便可得到一系列产物5ea-5ec，产率为56-64%。当使用3-苯基氨基环丁烷4f时，以63%的收率得到C1-C2键裂解的产物5f，仅在反应的混合物中观察到痕量C3-C4键裂解的产物（由¹⁹F NMR测定）。此外，环丙苯6以63%的产率分离得到氧化氟化产物7，这与先前观察到的氨基氟化反应具有相同的区域选择性（图5）。这表明开环选择性是由底物控制的，而不是源于不同的反应条件。

图6. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了更好地理解反应机理，作者进行了几个控制实验（图6）。将4a的两种异构体trans-4a和cis-4a分别置于标准条件下进行反应时，观察到产物5a具有相同的非对映体比率（d.r. = 1：1），这表明反应过程中形成了开环中间体。当加入TEMPO时，以13%的收率得到产物8，同时以84%的收率回收了1a，这表明形成了一级烷基自由基。为了排除氢原子转移（HAT）引发形成的中性酰胺自由基，作者测试了N-环丙基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（9）的反应，得到产物11和12，这可能是源于不稳定半胺醛中间体10的水解。另外，作者尝试合成对应于1a 的N-氟代氨基环丙烷，结果以失败告终。独立合成的N-氟代酰胺在本文的反应条件下没有反应，这表明N-H键氟化绝不可能作为第一步。

图7. 可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

根据实验结果和文献调研，作者提出了可能的反应机理（图7）。光激发的酮（例如三线态的二苯甲酮（BP））可以引发诸如氢原子转移（HAT）、三线态能量转移（EnT）和单电子转移（SET）等过程。通过比较环丙酰胺1a、Selectfluor和三线态二苯甲酮（BP^3*）的还原电位，发现Selectfluor和三线态二苯甲酮都不能氧化环丙酰胺1a。但是，Selectfluor或其衍生的自由基阳离子I可将BP^3*氧化为二苯甲酮自由基阳离子BP⁺，其氧化程度足以将1a转化为自由基阳离子中间体III。对于[Ir(dF-CF₃ppy)₂(dtbbpy)]PF₆，考虑到其氧化还原性质，也可以提出类似的催化循环。对于氧化性较强的Mes-Acr⁺染料，可能是另一种机制。即在SET氧化后，III开环形成IV，然后被Selectfluor捕获进行自由基氟化，接着水对亚胺进行亲核加成产生2a。值得一提的是，该反应的区域化学选择性与Lictka报道的方法完全相反，这可以归因于III的低稳定性使其开环，而从芳基环丙烷中得到的自由基阳离子则更稳定。

总结

Jérôme Waser教授课题组报道了一种利用廉价的二苯甲酮作为有机光氧化还原催化剂，对环丙基酰胺和环丁基酰胺进行开环氟化的策略。通过使用不同的亲核试剂来取代羟基，可以将半胺醛产物转化为其他的合成模块。鉴于该方法简单的反应过程和所得产物的结构多样性，相信这种方法将在有机合成和药物化学中具有广泛的用途。

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Oxidative Fluorination of Cyclopropylamides via Organic Photoredox Catalysis

Ming‐Ming Wang, Jérôme Waser

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 16420-16424, DOI: 10.1002/anie.202007864

导师介绍

Jérôme Waser

https://www.x-mol.com/university/faculty/2764