铁路易斯酸串联催化——从简单烯烃化合物的多取代反应构建分子的复杂多样性

烯烃作为大宗化学品在有机合成中有着广泛的应用。纵观传统的加成反应到现代的催化加氢反应以及双官能团化反应，大量合成方法通过对双键的加成获得相应的饱和产物。与之相对的另一大类反应是通过烯烃C‒H键的取代反应获得官能化的不饱和产物。这类反应在产物中保留了烯烃的不饱和度，使得其迭代反应成为可能，从而快速提高官能化效率。近日，美国密西西比州立大学化学系崔歆教授课题组在前期In(III)催化的[2+2+2]环加成反应的基础上（Chem. Sci., 2017, 8, 6520，甲醛亚胺“子弹”—从烯烃快速构建六氢嘧啶衍生物及1,3-二胺），通过串联Aza-Prins和Imino-Ene反应，巧妙设计了烯烃的序列多取代反应，实现了六氢嘧啶和四氢吡啶类衍生物的合成，并为1,3-二胺和新型骨架桥连双哌啶的构建提供了一种简单有效的方法。相关工作发表于ACS Catalysis 。

图1. 反应研究背景。图片来源：ACS. Catal.

图2. 反应设计。图片来源：ACS Catal.

Aza-Prins和Imino-Ene是两大类基础有机人名反应，也是引入胺烷基基团的重要策略，因此在药物和天然产物的合成中有着广泛的应用。有趣的是，这两类反应都可以在产物中恢复C=C双键，这就使得这些反应的串联或迭代成为可能，从而衍生出各种烯烃双键周边的多取代反应。可是由于多个原因，这个理论构想之前并没有被实现。近年来，该课题组致力于探索和合成稳定亚胺等效试剂并将其应用于一系列有机反应中，如Chem. Sci., 2017, 8, 6520–6524; J. Org. Chem., 2018, 83, 9497–9503; Org. Lett., 2019, 21, 3735–3740。基于前期的工作，他们推测如果一个催化剂和胺烷基化试剂的组合可以同时适用于分子间的Aza-Prins和Imino-Ene反应，那么烯烃的串联多胺烷基化反应就变得可行。发展这类反应面临两个挑战。首先需要解决的是反应性的问题：同时使分子间Aza-Prins和Imino-Ene反应启动并且兼容，从而像谱曲一样有序的串联起来。其次是选择性的问题：即在一定的程度反应会选择性地终止，产物中双键不再继续引发后续反应。通过反应筛选和设计，从α-芳基苯乙烯出发，可以得到一系列六氢嘧啶类衍生物。而从α-甲基苯乙烯出发，则可以得到四氢吡啶类衍生物。有趣的是，当使用邻苯基α-甲基苯乙烯作为底物，则可以同时得到两种产物，也为机理的研究提供了依据。

图3. 反应拓展。图片来源：ACS Catal.

作为一个有趣的应用，在极简单的反应条件下，通过该方法数小时内就可以实现从α-甲基苯乙烯到双哌啶骨架的转化。

图4. 产物应用。图片来源：ACS Catal.

总结

崔歆教授团队报道了一种全新的方法实现了烯烃的多取代胺烷基化串联反应，成功得到了一系列六氢嘧啶及四氢吡啶衍生物。该体系采用商业可用且环境友好的三价铁作为催化剂成功保留了产物的不饱和性，也为产物的进一步衍生化提供了可能。初步的机理研究为反应过程的理解提供了依据。同时，这一方法也使1，3-二胺及桥连双哌啶骨架等复杂结构的构建更为简便高效。

这一成果近期发表在ACS Catalysis上，论文的共同第一作者是崔歆教授团队博士生钱晓琳和博士后周慧博士。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Fe(III)-Based Tandem Catalysis for Amidomethylative Multiple Substitution Reactions of α-Substituted Styrene Derivatives

Xiaolin Qian, Hui Zhou, Hetti Handi Chaminda Lakmal, James Lucore, Xuesong Wang, Henry U. Valle, Bruno Donnadieu, Xue Xu, Xin Cui*

ACS Catal., 2020, DOI: 10.1021/acscatal.0c02676

崔歆教授简介

崔歆，博士，密西西比州立大学（MSU）教授。在Journal of American Chemical Society, Angewandt Chemie International Edition, ACS Catalysis, Chemical Science 等主流化学期刊发表SCI学术论文35篇，总引用量1982，h-index = 21, i10 index = 28。曾于中国科学技术大学本硕博连读，后在南佛罗里达大学（USF）和纽约城市大学（CUNY）任研究助理教授和助理教授。2016年崔教授课题组从CUNY搬迁到MSU化学系。

详情请见

http://cui.chemistry.msstate.edu/