Nucleic Acids Res：NRF2通过促进ATR活化和G2细胞周期阻滞来维持基因组稳定性

注：文末有研究团队简介

放射治疗是肺癌治疗过程中的重要方法。约60-70%肺癌患者在治疗过程中接受过放射治疗。减小照射剂量，降低放疗副作用和应对肺癌细胞辐射抵抗是临床治疗中亟待解决的问题，因此研究细胞辐射抵抗机制具有重要意义。抗氧化能力增强和DNA损伤修复能力增强是肺癌细胞产生放疗抵抗的重要原因。NRF2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）是一种核转录因子，可以调控细胞内多种抗氧化基因表达。近些年的研究显示，一些肺癌细胞表现出NRF2蛋白过表达的现象。由于NRF2具有较强的抗氧化调控能力，所以过表达的NRF2被普遍认为是细胞发生辐射抵抗的重要原因。然而，NRF2是否在DNA损伤修复过程中发挥作用仍不明确。

近日，中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所刘强研究员团队发现了NRF2影响细胞辐射敏感性的新机制：NRF2参与调控DNA损伤修复过程。

该团队发现NRF2可以通过非依赖于调控ROS（reactive oxygen species）的途径直接参与DNA损伤修复过程。降低NRF2表达水平会导致细胞基因组不稳定性升高，DNA损伤修复能力减弱，同源重组修复（HR，Homologous recombination repair）效率降低，DNA损伤修复过程中的G2期细胞周期阻滞减弱。

作者进一步探究其作用机制时发现，NRF2可以与DNA损伤响应中的重要激酶ATR在DNA损伤位点结合并调控其磷酸化活化过程，并且ATR下游蛋白CHK1、CDC2、CyclinA等蛋白的活化同样受到NRF2的调控。另外，氨基酸序列分析显示NRF2具有“AAD”（ATR activation domain）结构域，并且实验发现NRF2 可能是通过AAD结构域与ATR直接结合并发挥以上调控作用。

另外，体内移植瘤实验显示，使用NRF2抑制剂Brusatol可以明显起到辐射增敏作用。该项工作为研究肺癌细胞放疗抵抗机制提供了新思路，也为放疗增敏剂的研发提供了策略。

这一成果近期发表在Nucleic Acids Research上，文章的第一作者是中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所的博士研究生孙晓辉，徐畅副研究员和杜利清研究员是共同通讯作者。

原文：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa631/5878831

NRF2 preserves genomic integrity by facilitating ATR activation and G2 cell cycle arrest

Xiaohui Sun, Yan Wang, Kaihua Ji, Yang Liu, Yangyang Kong, Shasha Nie, Na Li, Jianxiu Hao, Yi Xie, Chang Xu, Liqing Du, Qiang Liu

Nucleic Acids Res., 2020, DOI:10.1093/nar/gkaa631

刘强研究员简介

刘强研究员课题组研究方向为：天然产物或纳米材料的肿瘤放疗增敏作用机制，辐射导致DNA损伤及其修复的机制研究，间充质干细胞治疗辐射损伤的机制研究，辐射生物剂量估算及新型辐射生物标志物研究。近年来刘强研究员主持各类科研项目30余项，以第一或通讯作者在Lancet、JAMA、Intensive Care Med和Nucleic Acids Res等国际国内知名杂志发表述评和论文200余篇，制修订国家或行业标准5项，做为主编或副主编出版专著4部。获得中央军委和天津市科技进步奖二、三等奖十余项。刘强研究员现任北京协和医学院放射医学系副主任，中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目首席专家。曾获天津市创新人才推进计划，天津市五一劳动奖章，天津市突出贡献专家，亚洲辐射研究学会优秀青年科学家奖，中国毒理学会全国青年科技奖等。

X-MOL导师介绍：

刘强

https://www.x-mol.com/university/faculty/27364

徐畅

https://www.x-mol.com/university/faculty/230781

杜利清

https://www.x-mol.com/university/faculty/27366