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何川课题组JACS:如何流水线般的构建硅中心手性?试试串联不对称碳氢硅化/烯烃硅氢化反应

注:文末有课题组简介招聘信息


大自然存在大量以碳为手性中心的光学活性化合物,这些碳中心手性化合物在生命的演化进程中发挥了至关重要的作用。有趣的是,作为同一族的硅,以其为手性中心的有机硅化合物在自然界中并不存在。这激发了科学家们创造并研究这一特殊物种的极大兴趣。科幻作家甚至大胆推测,与地球的“碳基”生命不同,地外世界可能存在相应的“硅基”生命。近年来,随着不对称化学的蓬勃发展,硅中心手性化合物的构建除了传统的化学拆分、底物手性诱导之外,也逐渐涌现出了一些更为高级的不对称催化合成方法。与此同时,这些硅中心手性有机硅化合物在合成化学、材料科学、药物化学以及生命科学等领域也显示出了非常重要的应用价值。


与碳中心手性相比,sp2杂化的硅原子双键稳定性差,使得通过加成反应来构建硅中心手性的途径不可行,构建硅中心手性化合物只能依赖于手性拆分或对前手性硅烷的去对称化。此外,碳–硅键的键长固有地比碳–碳键要长,这就不利于形成紧凑的过渡态;位于第三周期的硅原子可以形成多于四个共价键的结构,会因此容易发生硅中心手性消旋化;与硅原子相连的取代基团的结构和性质通常都比较类似,使得其对映面的区分非常困难。以上这些因素都给构建硅中心手性化合物带了极大的挑战和难度。因此,如何从简单的原料出发,通过简洁、高效、高对映选择性的方法构建硅中心手性化合物,一直是化学家们研究的一个难点,同时也是推动其在手性功能材料、电子器件、生命及医药科学等领域进一步发展应用的基础和关键。


近日,南方科技大学化学系的何川点击查看介绍课题组从简单的二氢硅烷和烯烃出发,首次实现了铑催化的串联不对称碳氢硅化/烯烃硅氢化反应,一锅法流水线般实现了四取代硅中心手性苯并噻咯类衍生物的高效、高对映选择性构建(图1)。这一成果近期发表在《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)上。该方法的巧妙之处在于:使用烯烃作为捕获剂,能与稳定性较差的手性硅一氢苯并噻咯中间体发生构型保持的硅氢化反应,生成稳定的四取代硅中心手性苯并噻咯;而挑战性则在于:二氢硅烷和一价铑具有很高的反应活性,容易发生分解和对烯烃的无选择性硅氢化反应。通过反应条件的筛选和优化,使用[Rh(cod)Cl]2和双膦配体(Josiphos或 Segphos)作为催化体系,作者实现了反应化学选择性、区域选择性和立体选择性的完美控制,获得了一系列含有多种官能团的各种骨架的四取代硅中心手性苯并噻咯类化合物。

图1. 硅中心手性化合物的构建。图片来源:JACS


在建立好反应条件的基础上,作者首先对催化反应的机理进行了研究(图2-3)。在不加入烯烃的标准条件下,能以17%的分离收率得到关键中间体手性硅一氢苯并噻咯5(95% ee)(图2b)。中间体5在(R, Sp)-Josiphos/Rh、(S, Rp)-Josiphos/Rh和(racemic)-Josiphos/Rh三种不同催化条件下与烯烃反应,都只得到了构型保持的四取代苯并噻咯4。另外,在标准条件下,消旋的硅一氢苯并噻咯5只得到了消旋产物4(图2c),且消旋的三取代硅一氢化合物6不能通过碳氢硅化反应得到产物4(图2d)。以上控制实验说明了硅中心手性形成于SiH2导向的碳氢硅化反应步骤,手性硅一氢中间体5与烯烃发生的是构型保持的硅氢化反应。接下来,结合KIE实验(图3a),1H NMR、31P NMR实验(图3b),以及初步的DFT计算,作者推测了一个合理的催化反应循环(图3c)。首先Rh(I)催化剂前体在手性膦配体和硅烷的作用下生成活性催化物种A,进而与二氢硅烷发生氧化加成,Rh(I)插入其中一个硅氢键,得到Rh(III)中间体B;接下来中间体B脱去一分子氢气得到中间体C;中间体C进而发生关键的不对称碳氢键活化/硅化反应,生成环金属物种D;进一步,环Rh金属物种D发生还原消除形成碳–硅键,于此同时Rh再次插入第二个硅氢键得到中间体E;最后,E插入烯烃,并进一步发生还原消除反应,从而完成整个催化循环得到四取代硅中心手性硅烷。

图2. 控制实验。图片来源:JACS


图3. 反应机理。图片来源:JACS


接下来,在最佳反应条件下,作者考察了联芳烃类二氢硅烷底物的适用范围(图4)。结果表明,该方法对联苯上有给电子(7–9,19)、缺电子(10)、卤素(11,17,18)取代基的底物、含杂环(14–16,20–25)的底物和大位阻的烯烃(27–30,32–33)都有很好的兼容性,得到了良好的收率(55–88%)和优异的对映选择性(81–99% ee)。由于存在氢硅烷对羰基的无选择性硅氢化反应,酯基取代苯乙烯只能转化得到14%的对应产物31(54% ee)。此外,小位阻的1-己烯与二氢硅烷的硅氢化反应与SiH2导向的碳氢硅化反应是竞争反应,故只能得到8%的目标产物34(44% ee)。

图4. 联芳烃类底物拓展。图片来源:JACS


值得一提的是,该方法也能成功的应用于含硅桥π-共轭体系的硅中心手性联9-硅杂芴(39,41,43,45)衍生物的催化不对称合成,具有良好的收率(55–65%)和优异的对映选择性(83–99% ee),且只有少量的内消旋产物生成(图5)。

图5. 含硅桥π-共轭体系的硅中心手性联9-硅杂芴。图片来源:JACS


此外,该方法还能成功应用于同时含有平面手性和硅中心手性的苯并噻咯茂金属硅烷的构建(图6)。相比于联芳烃二氢硅烷底物,茂金属骨架二氢硅烷对小位阻烷基烯烃(66)、乙烯基醚(68-69)、芳基乙烯(71-72)、乙烯基二茂铁(73)具有更好的兼容性,均能获得优越的对映选择性(90–98% ee)和非对映选择性(d.r. > 20:1)。为了证明该方法的应用潜力,作者对包含生物活性分子(+)-α-tocopherol(75)、D-ribofuranoside(76)、β-estradiol(77)、(-)-menthol(78)、phenothiaine(79)、pitavastatin药物片段(80)以及液晶分子骨架(81)的烯烃衍生物的兼容性进行了考察,均能实现优越的对映选择性(93–99% ee)和非对映选择性(d.r. > 20:1)。

图6. 茂环骨架底物拓展。图片来源:JACS


总结


南方科技大学何川课题组从简单的二氢硅烷和烯烃出发,首次实现了铑催化的串联不对称碳氢硅化/烯烃硅氢化反应,一锅法流水线般实现了四取代硅中心手性苯并噻咯类衍生物的高效高对映选择性构建。该方法设计巧妙、普适性好,实现了反应化学选择性、区域选择性和立体选择性的完美控制,获得了一系列含有多种官能团的四取代硅中心手性苯并噻咯类化合物,为结构多样化的硅中心手性化合物的模块化合成提供了简便、高效的新方法。


这一成果近期发表在《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)上,文章的共同第一作者是南方科技大学的穆德龙袁伟博士。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Streamlined Construction of Silicon-Stereogenic Silanes by Tandem Enantioselective C−H Silylation/Alkene Hydrosilylation

Delong Mu#, Wei Yuan#, Shuyou Chen, Na Wang, Bo Yang, Lijun You, Bing Zu, Peiyuan Yu, and Chuan He*

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c04863


南方科技大学何川课题组简介


课题组PI介绍:

何川博士,副教授,课题组长。国家特聘青年专家,广东省珠江引进青年拔尖人才,深圳市海外高层次人才(孔雀计划B类),深圳市南山区领航人才。2008年本科毕业于武汉大学化学与分子科学学院。随后继续在武汉大学化学学院攻读有机化学博士,导师雷爱文教授。2013年博士毕业后,加入英国剑桥大学化学系Matthew Gaunt教授课题组从事博士后研究,并在2015年获得玛丽居里奖学金。2018年加入南方科技大学化学系开展独立研究工作,主要研究领域为:发展新型的不对称催化反应构建杂原子中心手性;基于电催化的新型碳–碳、碳–杂原子成键反应研究;新型手性有机材料分子的合成和应用研究。已发表学术论文20篇,其中通讯作者/第一作者15篇,包括Chem 1篇,J. Am. Chem. Soc. 4篇,Angew. Chem. Int. Ed. 5篇,ACS Catal. 1篇,Chem. Sci. 1篇,Chem. Commun. 3篇,论文引用2000余次;参与撰写book chapter 3篇;申请/获得国家发明专利5项。


https://www.x-mol.com/groups/he_chuan


代表性论文(南科大):

1. Streamlined Construction of Silicon-Stereogenic Silanes by Tandem Enantioselective C−H Silylation/Alkene Hydrosilylation, J. Am. Chem. Soc. 2020, 10.1021/jacs.0c04863.

2. Dual Ligand Enabled Ir(III)-Catalyzed Enantioselective C−H Amidation for the Synthesis of Chiral Sulfoxides, ACS Catal. 2020, 10, 7207-7215.

3. Palladium-Catalyzed C(sp3)–H Bond Functionalization of Aliphatic Amines, Chem. 2019, 5, 1031-1058.


加入我们:

目前课题组围绕发展新型不对称催化反应高效构建杂原子中心手性,开展了一系列系统的研究工作,已经有了充分的积累和良好的结果。我们非常欢迎具有科研理想、创新能力、勤奋努力的同学和有志之士加入本课题组,共同奋斗和成长。我们诚挚邀请所有优秀的申请者在方便的时候到深圳实地访问参观我们学院和实验室,我方负责接待费用。


实验室主页:http://faculty.sustech.edu.cn/hec/

联系方式:hec@sustech.edu.cn


课题组诚聘博士后:

薪酬待遇:

1、年薪:33.5万元左右(含广东省补助15万元(税前)及深圳市生活补助6万元(税后))。特别优秀者可申请校长卓越博士后,年薪可达41.5万元。另外享有五险一金、餐补、过节费、高温补贴、年终奖等福利。

2、对于落户深圳的博士后,可向深圳市申请一次性租房和生活补贴3万元(免税)。

3、可协助申请中国博士后科学基金、国家自然科学基金及广东省、深圳市各级科研项目。

4、课题组可协助符合条件的博士后申请“广东省海外青年博士后引进项目”。(该项目与广东省每年税前15万生活补贴可同时申领)。

5、深圳市博士后留深来深科研资助:每人每年10万元科研资助,共资助3年。

6、依据自身符合的条件情况,在站或出站留深博士后可申请“深圳市孔雀计划C类人才”或者“深圳市后备级人才”,享受5年160万的奖励津贴(免税)。

7、对于优秀的出站博士后将积极推荐协助其申请南方科技大学研究助理教授岗位。


岗位要求:

1、具有或即将获得有机化学或有机光电材料等相关专业博士学位(具有金属有机化学、不对称催化、有机发光材料及器件等研究背景者优先考虑)。

2、热爱化学,对科研工作有着浓厚的兴趣,有坚实的基础学术训练背景,发表过高质量的英文研究论文(第一作者)。

3、有独立完成科研工作的能力,勤奋努力、认真负责、有团队合作素质。

4、求知欲旺盛,有志进一步在本专业深造,职业目标是成长为优秀的青年化学家。


研究助理(硕士生和博士生候选人):

岗位待遇:

1、年薪10-15万,享受南方科技大学职员的福利待遇(五险一金,工会福利,节假日及年终福利)。

2、随时可以进组,经过工作考核后,表现优秀者有机会攻读博士学位。本实验室跟香港、新加坡、英国的一些著名大学合作密切,联合培养博士生。


具体招生简章请见:http://gs.sustc.edu.cn/zsgailan


岗位要求:

1、有机化学及相关专业的本科、硕士毕业生,本科为双一流学校或者相关专业学科评估B以上优先考虑。

2、熟悉有机合成基本操作,积极主动,踏实好学,具有团队协作精神。

3、对科研有兴趣,有志进一步在本专业内深造者优先考虑。


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