Nat. Catal.：光/镍双催化体系失活，怎么破？

在合成化学中，钯催化的C(sp²)-N键偶联反应（Buchwald-Hartwig反应）是应用最广泛的有机反应之一。和钯催化剂相比，镍由于储量丰富、价格便宜吸引了化学家的兴趣。但是镍催化的反应往往需要对空气敏感的零价镍、复杂的配体、强还原剂和强碱，这些苛刻的条件限制了镍催化相关反应的应用。尽管已报道过对空气稳定的镍催化剂，但是仍需要强碱和复杂配体的协助（图1a）。和传统的热驱动反应相比，Scripps研究所Baran课题组报道的电化学驱动的碳氮键偶联反应仅需二价镍催化剂，使得反应能在温和的条件下进行（图1b）。除了电催化，Miyaki课题组报道了紫外光照射（365 nm）无配体参与的偶联反应；普林斯顿大学MacMillan课题组则报道了通过电子转移或者能量转移机理进行可见光驱动的偶联反应（图1c）。尽管目前已报道过这些碳氮键偶联反应，但是仍存在一定的局限性：即参与碳氮键偶联的芳基卤代物仅限于缺电子底物，不含吸电子基团的底物往往不能参与反应或者产率很低。

虽然电催化或者光催化的偶联反应可以使用稳定的二价镍作为催化剂，但是在实际反应中，这些二价镍往往需要被还原为零价镍，后者通过氧化加成与芳基卤代物形成关键的氧化加成中间体。对于缺电子卤代物，该氧化加成步骤非常容易进行；但是对于富电子的卤代物，零价镍对其进行氧化加成的能垒则较高，速率较慢。较慢的氧化加成步骤使得活性极高的零价镍催化剂容易在体系里面聚集形成“镍黑”，从而使催化剂失活。对于电催化反应体系，可以通过添加联吡啶配体稳定零价镍，从而避免这些“镍黑”的形成。但是，对于光催化体系，添加配体的手段往往并不可行。在这个背景下，德国马普胶体界面研究所的Bartholomäus Pieber教授课题组发现，光氧化还原/镍双催化的C–N交叉偶联过程中“镍黑”的形成可以通过以下三个手段来消除：（1）选择较长波长的光来减慢光驱动还原消除步骤的反应速率；（2）在高浓度下进行反应来提高氧化加成步骤的反应速率；（3）添加合适的添加剂来稳定低价镍活性中间体。在此基础上，他们实现了胺与缺电子、中性和富电子芳基卤化物的交叉偶联反应，并可以回收非均相光催化剂。该工作近期发表在Nature Catalysis 上。

图1. 研究背景。图片来源：Nat. Catal.

作为研究的切入点，作者一开始并未直接选用富电子的卤代物作为研究对象，而是选择对溴苯甲酸甲酯和四氢吡咯为偶联底物来优化反应条件（图2）。通过一系列探索，作者发现在可见光照射下，通过使用碳化氮CN-OA-m异相光敏剂、NiBr₂•3H₂O (2.5 mol%)、四氢吡咯（3.0 equiv）以及溶剂DMAc，在不添加任何碱的条件下反应8 h，就能以98%的收率得到目标偶联产物。为了进一步研究反应机理，作者进行了对照实验。在最优条件下，活性更高的碘代物也能很好的参与反应（收率99%），但是活性较低的芳基氯代物即使延长反应时间（168 h），产率也只有72%。类似地，苯基三氟甲磺酸酯反应72 h，也只能获得67%的收率。进一步的对照反应表明光敏剂、镍催化剂、光以及惰性气氛对于该偶联反应都至关重要。

图2. 反应条件的优化及对照试验。图片来源：Nat. Catal.

在最优条件下，作者对该半异相催化体系的底物范围进行了评估（图3）。结果表明对溴苯甲酸甲酯能和大部分环状仲胺成功偶联得到目标产物（1，4-7），但是对于非环状仲胺，该反应条件并不适用。幸运的是，脂肪族伯胺和芳香族伯胺都能兼容该反应，以较好的收率（72%）得到偶联产物（9-11）。对于缺电子卤代物而言，许多官能团（如氰基、羰基、三氟甲基、甲磺酰基、卤素、硼酸酯以及杂环）都能参与该反应，尽管富电子的杂环卤代物收率较低（27、28）。值得一提的是，通过改变反应时间和胺的化学计量，1,4-二溴苯可以选择性地进行单胺化（20）或双胺化（21）。对于富电子的芳基卤代烃（如邻位或者间位氨基溴苯），反应的收率良好，但是对位氨基溴苯则几乎不能参与该反应（< 5%）。虽然某些富电子溴苯能参与反应（34-36），但是这些反应的重复性往往较差。从反应现象来讲，缺电子溴苯参与的反应在整个过程中颜色没有变化，但是富电子溴苯参与的反应则会变黑。通过ICP-OES测试回收的氮化碳催化剂，发现催化剂表面沉积了大量金属镍，从而证明了“镍黑”的形成。

图3. 底物范围。图片来源：Nat. Catal.

接下来，作者开始研究如何抑制“镍黑”的形成。作者设想，既然“镍黑”是由零价镍聚集而成，而零价镍则是由于二价镍在光催化剂作用下还原得到，如果能降低零价镍在反应中的生成速率，那么“镍黑”的形成则有可能被抑制。

由于碳化氮催化剂在450 nm以上只有微弱的吸收，如果用520 nm波长来驱动反应，则光敏剂的活性被人为减弱，这样二价镍被还原为零价镍的速率就减慢了，从而避免了镍原子的聚集。实验证明，该思路完全正确。450 nm波长驱动的反应所产生镍黑的速率远远快于520 nm波长光驱动的反应。另外，450 nm的反应收率较低，重复性差；而520 nm的反应产率普遍较高（85-91%），重复性好（图4a）。进一步研究发现其他光驱动的反应体系（如可见光/均相光催化剂及紫外光/无催化剂），富电子溴苯参与的反应都产生了“镍黑”（图4b）。

图4. 反应波长对反应的影响。图片来源：Nat. Catal.

除了波长对反应的影响外，作者也研究了反应浓度对“镍黑”形成的影响。他们认为高浓度有利于抑制“镍黑”的形成主要有以下两方面原因：第一，当反应浓度高时，零价镍参与氧化加成反应的速率会加快，从而避免了零价镍互相聚合。第二，由于零价镍与溶剂（DMAc）的相互作用能促进“镍黑”的形成，而高浓度的反应能减弱零价镍与溶剂的相互作用，从而降低“镍黑”的形成速率。实验证明作者对于浓度的分析也是正确的。反应在1.2 M浓度下进行的收率普遍高于在0.2 M浓度下得到的收率（图5a），即使在450 nm下，也能以极好的收率获得偶联产物（33-36）。

到此为止，作者发现了两个抑制“镍黑”形成的条件：使用长波长的光和较高的反应浓度。在这些条件下（method C），作者进一步研究了氯苯作为底物的偶联反应，对于带有吸电子基团的氯苯，产率能达到91%。但是对于中性或者富电子的氯苯，产率则普遍较低（图5b）。综合所有数据，作者提出了一个抑制催化剂失活的指导原则：理想的反应条件应该要促进氧化加成而非还原消除（图5c）。

图5. 通过调节浓度和波长来抑制催化剂失活。图片来源：Nat. Catal.

随后，作者研究了白光（450 nm）和绿光（520 nm）对模板反应速率的影响。当白光作为光源时，反应在8 h后结束；当使用绿光时，反应时间则需48 h（图6a）。另外，异相反应的一个优势就是反应催化剂易回收。由于该反应使用的光催化剂为异相光敏剂，因此作者进行了催化剂的回收试验研究。结果表明当白光作为光源时，由于“镍黑”的形成，催化剂的活性在第三次回收时就降低了一半。而绿光作为光源时，由于“镍黑”的形成被抑制，催化剂在回收5次后，活性依然没有降低（图6b）。虽然作者发现长波长和高反应浓度有助于抑制“镍黑”的形成，但是并不适用于一级脂肪胺参与的反应。对于这些一级脂肪胺，反应需要添加一些有机强碱（MTBD）来提高反应活性（图7）。

图6. 不同波长的光源对反应时间和催化剂回收效率的影响。图片来源：Nat. Catal.

图7. 一级脂肪胺参与的光催化偶联反应。图片来源：Nat. Catal.

总结

本文证实了“镍黑”的形成是光氧化还原/镍协同催化C-N键偶联反应效率低、重复性差的原因所在。对于无吸电子基团活化的芳基卤代物，该现象尤其明显。“镍黑”的形成不仅使均相镍催化剂失活，同时还会沉积在氮化碳表面，从而大大减低了异相光催化剂的活性。该工作表明通过加快C-N键偶联反应的氧化加成基元步骤，可以减弱甚至抑制“镍黑”的形成。具体来说，使用长波长的光作为能量来源，同时增加反应的浓度，可以提高C-N键偶联反应的产率和可重复性。可以预见，该工作对其他类似偶联反应的优化也具有非常重要的理论和实际指导意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Overcoming limitations in dual photoredox/nickel-catalysed C–N cross-couplings due to catalyst deactivation

Sebastian Gisbertz, Susanne Reischauer, Bartholomäus Pieber

Nat. Catal., 2020, DOI: 10.1038/s41929-020-0473-6

（本文由波纹供稿）