余金权团队：脂肪环丙基甲基伯胺的碳氢键不对称官能团化

底物导向的不对称反应广泛被应用于合成各类手性分子：比如经典的Simmons-Smith环丙烷化反应，又如耳熟能详的诺奖反应Sharpless不对称氧化反应及Noyori和Knowles不对称氢化反应。这些反应通过底物中杂原子与金属配位，借助相应的手性配体，在底物的碳碳双键上构筑新的手性中心。这类经典反应主要集中于对不饱和键如碳碳双键的官能团化，而对于饱和碳氢键——这一在分子中广泛存在的化学键进行不对称官能团化，直到近十年才得到一定的发展。不对称碳氢活化反应极大地扩宽了科学家构筑手性分子的可能性，但其中的难点也是显而易见：比如如何设计手性配体来促进不对称碳氢活化，如何建立有效的催化体系能够进行多种转化，如何直接使用常见的官能团作为导向基等等。其中，脂肪胺——这一常见的有机化合物，在钯催化的碳氢活化反应中伯胺往往会导致催化剂失活。因此，如何在不适用保护基团的前提下实现这类底物的不对称碳氢键活化仍仍是摆在科学家面前的难题。

近日，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的余金权（点击查看介绍）团队通过对手性硫配体的设计实现了对于脂肪伯胺的碳氢键不对称官能团化反应。该方法能够对药物中常见的环丙基甲基胺骨架进行后续不对称芳基化、羰基化及烯基化，因而在制药行业有着潜在应用价值。该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，其他相关作者为庄哲。

脂肪伯胺在碳氢活化反应中通常被认为会导致催化剂失活：其主要原因在于因反位效应容易形成稳定却惰性的bis(amine)Pd(II)物种（图1B）。该物种的形成导致无法生成碳氢活化所需的mono(amine)Pd(II)中间体。此外，脂肪伯胺容易被氧化，在催化剂钯的存在下会通过β氢消除的形式降解。再而，因为脂肪伯胺具有一定的亲核性，其容易被偶联试剂所捕获，从而得到亲核取代副产物。因此，对于伯胺类底物的碳氢活化反应主要策略集中于引入双齿导向基或瞬息导向基（图1A）。然而，由于双齿导向基配位能力极强，导致手性配体无法与过渡金属配位。更重要的是，导向基促进的消旋背景反应会一直发生，从而极大干扰不对称碳氢活化。从转化的多样性来讲，由于能利用的配位点有限，该策略受限于Pd(II)/Pd(IV)催化循环，一些经典的Pd(II)/Pd(0)反应如Heck类烯基化反应鲜有报道。至今，未保护的脂肪胺的碳氢活化局限于特殊的大位阻胺（图1A）。

余金权团队长期致力于碳氢活化反应中手性配体的发展。其中之一的催化剂设计策略为：非C2对称的双齿手性配体和单齿配位底物相结合。基于该理论，作者发展了一系列双齿手性配体如氨基酸配体，𫫇唑啉配体（相关报道），喹啉配体（相关报道），并成功将这些配体应用于难度极大的不对称碳氢活化反应中。受该策略的启发，作者认为，为了解离稳定的bis(amine)Pd(II)中间体，通过加入额外的配体可能促使平衡朝形成mono(amine)Pd(II)中间体移动（图1B）。那么如何设计这一配体就显得至关重要。首先，该配体能够有效地加速碳氢活化这一步，从而抑制β氢消除反应副反应的发生。其次，配体与钯的配位强弱有很讲究：如果配位能力太强，在碳氢活化步之后，因为无法解离，使得相应的偶联试剂无法进入催化循环；如果配位能力太弱，将无法竞争过bis(amine)Pd(II)中间体。最后，如何设计对应的手性配体来实现不对称碳氢活化也是个难点。

图1. 脂肪胺碳氢活化的常用策略

为了验证这一想法，作者以环丙基甲基伯胺1a作为模板底物，对其γ位芳基化（Pd(II)/Pd(IV)催化循环）进行研究。对1a的芳基化在标准条件只能观测到6%的核磁收率，然而，如图2所示，当加入一系列前期发展的手性双齿配体时，这些配体均能促进碳氢活化反应，并能观测到一定的手性诱导。为了进一步提高配体活性，作者考虑到硫原子作为软σ供体，其配位能力与作为软酸的二价钯极强（软硬酸碱理论），从而可能加速bis(amine)Pd(II)中间体的解离，随之生成关键的mono(amine)Pd(II)中间体。经过一系列双齿硫配体的筛选，作者发现支链为异丙基的双齿硫配体L6能够显著地提高产率（68%），并得到极高的对映选择性（95%ee）（图2）。

图2. 芳基化模板反应的配体研究

随后，作者对脂肪伯胺底物范围进行研究：一系列含有不同官能团的环丙基甲基伯胺都能以高产率和高对映选择性得到对应的芳基化产物（图3）。该反应的碘苯适用范围也极广：一系列对位及间位取代的碘苯都能容忍（图4）。值得一提的是，含吡啶环的碘苯—这一通常认为活性低，容易毒化钯催化剂的碘苯也适用于该体系。其原因可能是硫配体与催化剂的强配位性，抑制了吡啶与钯的配位。

图3. 脂肪伯胺的底物范围

图4. （杂环）碘苯的适用范围

此外，该催化体系也能够扩展到羰基化和烯基化反应（Pd(II)/Pd(0)催化循环），从而生成一系列具有高光学纯度的γ烯烃胺或是γ内酰胺（图5）。值得一提的是，除了脂肪伯胺，脂肪仲胺也能在最优条件下得到对应碳氢键不对称官能团化产物。

图5. 脂肪胺的羰基化及烯基化范围

总而言之，通过对配体的设计及调控，在未使用保护基的条件下，余金权团队实现了对环丙基甲基伯胺碳氢键不对称官能团化反应。一系列光学纯的γ芳基取代伯胺，γ烯烃取代胺或是γ内酰胺能够从未保护的脂肪胺一步合成。该反应不仅解决了一系列碳氢官能团化领域存在的问题，而且为如何将脂肪伯胺直接作为碳氢活化反应的底物提供了思路。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Pd(II)-catalyzed enantioselective γ-C(sp³)−H functionalizations of free cyclopropylmethylamines

Zhe Zhuang, Jin-Quan Yu

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c04801

导师介绍

余金权

https://www.x-mol.com/university/faculty/694