中南民族大学在有机分子结构测定方法上取得新进展

化学空间理论上无限大，目前美国化学文摘（CA）收录注册的化合物已超过1.6亿个，已有超过一亿个有机分子被制备，其中绝大部分是药物化学研发的结果。剑桥晶体学数据中心CCDC注册的结构刚刚突破106万（存储含有C-H 键的有机小分子及其与金属的配合物晶体结构数据，不含生物大分子）。对于难于结晶的分子，近年来晶体海绵法（crystalline sponge method）、冷冻电镜（Cryo-EM）等技术相继被开发用于有机分子的结构测定，成为前沿研究热点。但是对于无定形及低晶格能的非结晶分子，上述方法仍然捉襟见肘，难于应付，而这类分子的比例约大于75%。

核磁共振是一种卓越的、具有原子分辨率的分析技术，在有机分子结构鉴定中占举足轻重的作用，其精确构象分析方面是单晶衍射与电镜所无法比拟的。经典的J耦合和NOE参数已经闪耀了半个世纪，亦将持续熠熠生辉。而新发展的残留偶极耦合（Residual dipolar coupling, RDC）反映分子中原子的远程和全局空间信息，蕴藏着丰富的立体结构信息，可映射“分子三维结构成像”，是J 耦合和NOE的有益补充。它不仅可以反映分子的整体结构轮廓，也可以用于局部片段的确定；并且与核磁共振其它参数成正交，对于解析人员来说具有非偏向性，对于验证分子结构的正确性尤为有价值。在分子的构成、构型、构象分析中具有广泛的应用和无限的前景。

针对RDC及核磁共振各向异性RCSA参数检测的难题，中南民族大学雷新响（点击查看介绍）课题组自2011年开始专注于该领域的探索，在水相、DMSO、甲醇、氯仿各种溶剂体系中的检测新方法取得阶段性成果如：(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 11280)，（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 3690），(Chem. Eur. J., 2017, 23, 7653)，(中国科学:化学, 2017, 47, 1401），（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12857），（Nat. Prod. Bioprospect., 2018, 8, 279），（Chem. Commun., 2019, 55, 1659），（Magn. Reson. Chem., 2020, 58, 404），（New J. Chem., 2020, 44, 4262）， (J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 2301)。

与国内外学者合作将上述的方法用于药物分子或者新颖的天然产物结构鉴定和分析，诸如避孕药物17-α-ethinylestradiol（Magn. Reson. Chem., 2017, 55, 297），新颖大环脂肽Dysoxylactam A （J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6812），软珊瑚代谢物Sarcomililate A （J. Org. Chem., 2019, 84, 2568），结构新颖的细胞松弛素Curtachalasins 和Xylarichalasin A （Org. Lett., 2019, 21, 1108；Org. Lett., 2019, 21, 6957），昆虫共生真菌代谢物Herpotrichones A，B（Org. Lett., 2020, 22, 405）和新颖海洋天然产物Spiroepicoccin A (J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 2301)的相对构型或者构象分析。

尽管RDC的检测和应用上取得一些进展，但对其测定离实验室常规使用和理想状态还存在较大的挖掘空间，最近该课题组与秦四勇博士（点击查看介绍）合作，设计了一种新型两亲性寡肽（OPA），自组装构建多种溶剂相容的液晶介质，可简单便捷用于有机分子残留偶极耦合的准确测量。

图1 两亲肽分子结构及文章摘要图

通过固相合成制备了两亲性小分子肽C₁₅H₃₁-CONH-VVVVKKK-CONH₂ (OPA)，在三种溶剂（DMSO、甲醇、水）中均能自组装快速形成溶致液晶介质。进一步选择具有不同类型和溶解性差异的7种有机及天然产物分子（赤霉素、雷公藤甲素、山道年、石杉碱甲、冬凌草甲素、雌酮和脯氨酸）作为模式化合物，考查了两亲寡肽自组装液晶的定向性能，7种分子拟合的结果与晶体结构相吻合。实验结果表明，寡肽自组装液晶具有以下优点：1）可用于溶解中等到极性有机分子RDC的测定，显著扩展了被测分子的范围；2）液晶的形成临界浓度低（1 %）、 速度快、粘度低、流动性好、易匀场、定向角度可控、测定RDC值准确；3）背景微弱，避免了背景峰对RDC分析的干扰；4）肽的纯度对定向介质的形成影响不大，可直接用粗肽制备相关液晶用于有机分子的检测，其制备简单，可实现批量生产。为有机分子及天然产物的残留偶极耦合测定提供了新方案，具有广阔的应用前景。相关工作近期在线发表在《德国应用化学》 (Angew. Chem. Int. Ed. ) 上。

图2. 部分待测天然产物的结构式

图3. 老年痴呆性药物石杉碱甲的各向异性和各向同性的NMR氢谱

图4. 天然产物冬凌草甲素的各向异性和各向同性的二维JSB-HSQC谱

RDC展望

在多个课题组和研究人员的共同努力下，RDC在小分子结构测定方法上日趋成熟，并逐渐成为热点，越来越多的学者参与到这个领域。以下几个方面仍有巨大空间：（1）RDC测定方法，¹H-¹H及远程¹H-¹³C的RDC精准测定的脉冲序列开发；快速便捷、无背景、窄峰宽的可调节的定向介质的开发；基于高场NMR（1.2G已经商业化）变场（磁场诱导）方法探索。（2）RDC的解释理论，由于RDC反映的时间尺度比较宽，包括分子的振动引起的构象变化都能反映出来，需要结合分子动力学等进行理论解释或引入多个更多的张量进行计算，以及结合J 耦合和NOE进行综合分析柔性构象，即可实现分析绝大多数的分子。（3）分析自动化，人工智能的解析和分析方法和工具的开发。（4）应用领域，在结构复杂、样品量稀少的天然产物结构构型鉴定、有机反应中间体的优势构象分析、反应产物的结构剖析、药物设计的构象精准分析、“分子天平（Molecular Balances）”等分子机器的精细分析等具有广泛的应用前景。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Measurement of Residual Dipolar Couplings of Organic Molecules in Multiple Solvent Systems using a Liquid Crystalline based Medium

Si-Yong Qin,* Yan Jiang, Han Sun, Han Liu, Ai-Qing Zhang, and Xinxiang Lei*

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202007243

导师介绍

雷新响

https://www.x-mol.com/university/faculty/48466

秦四勇

https://www.x-mol.com/university/faculty/110232