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化药研发如何快速打开新类药空间?

近年很多药物结构信息分析指向同一个结论,即新药物分子结构发现数量和效率呈现持续下降的趋势,甚至有些批评声音认为当前的小分子药物研发是在围绕相似的母核日复一日做着较小的结构改动。


实际上,药物化学家早已普遍意识到,当前化药的结构空间日益逼仄,小分子药物研发逐渐陷入瓶颈。而终极破解之法,不大可能存在于每年数量递增的科研论文中的那些方法改进,而是需要用革命性的技术,来打开一个全新的类药空间。然而知易行难,打开新的类药空间绝非易事,从理念到实操,有数层限制需要突破。


从筛选层面看,高通量筛选HTS技术在本世纪初发展成熟,药物化学家用HTS发现了很多药物结构。发展至今,HTS已经尽可能网罗了当前药物空间的结构特征,如果想获得拥有知识产权的新分子实体,这个分子要么是HTS空间的漏网之鱼,要么不属于这个空间,这种药物发现几率越来越小1。


你可能会问,为什么不扩大HTS的结构空间呢?

实际上,HTS并非不能容纳更大的结构空间,它的障碍在于缺乏高效率的活性化合物鉴定技术。当前“一个孔一个化合物”的活性化合物筛选方式,让HTS筛选效率低下且成本高昂,百万化合物的通量已经逼近药企承受能力的上限。


因此,我们需要一种高效率的活性化合物鉴定技术,来扫清药物筛选的障碍,推动药物筛选扩张到新的类药空间。


在构效关系研究(SAR)阶段,药物结构空间受到化学反应的限制。药物化学家可以自由设计药物结构,却不能随意心所欲的拼合分子。比如,FDA批准的药物分子中的环状结构进行线性组合,其中只有1%的理论组合被实际开发为药物2。很多文献分析显示,药物化学工具箱受限,只有一小部分化学反应在支撑着超过80%的药物合成,这最终限制了药物分子的多样性。


这个局面随着现代生物靶标谱的改变显得更加焦灼。蛋白-蛋白相互作用等靶标对立体空间性质要求更高,而由于芳香环的药物合成应用非常成熟,当代许多小分子药物骨架都始于平面芳香环,分子结构的3D属性不足。


因此,我们需要新颖的药物化学反应,打破现有药物合成反应的限制,将C(sp3),手性基团,螺环等空间元素添加到药物分子上。

从靶标层面看,小分子药物对很多靶标作用有限或无能为力。


比如耐药靶标,药物化学家需要针对不断出现的耐药靶标,迅速更新迭代小分子药物,这样就把小分子研发困在了基因突变的局中。


另外很多靶标成药性差,例如STAT3是反复论证过的癌症关键靶标,但因为靶标成药性差,多年来STAT3小分子抑制剂很难寻找。


再如聚集性蛋白,在AD的战场上,曾有多少药企折戟沉沙,不管调控哪个靶标蛋白,调控哪条信号通路,始终无法阻挡tau蛋白的聚集和由此诱导的神经性退行性病变的发生发展。


面对以上种种棘手靶标,我们需要新的药理方法,指导药物结构设计的新方向。

哪里有压迫,哪里就有反抗。在巨大的压力驱动下,药物化学家不再局限于化学手段,而是兼容并蓄生物学、信息学等领域的新兴技术。技术交叉碰撞出灵感,药物化学家终于找到了与之前截然不同的新技术方向,从另一个维度打破了原有的重重限制。如今小分子药物发现技术已经全面破冰。


首先,受到噬菌体展示技术的启发,药物化学家开发了DNA编码化合物技术(DEL),让混合物形式的药物筛选得以实现。在此基础上,类药结构空间迅速扩张,从HTS的百万化合物通量升级了至少7个数量级。目前,DEL技术已经被国际大药企普遍采用,未来将成为主流的小分子药物发现技术之一。

另一方面,SAR研究凭借光反应平台,实现了传统药物合成反应的突围。当前的医药工业以热反应为基础,而光反应的机理独立于热反应,“光反应彻底超脱了你拼合API的思路” 默沙东的科学家DiRocco说,这为化药研发带来更多可能性。Abbvie的科学家认为,率先使用光反应的药物化学家将拥有药物研发竞争力3。

除了化学结构空间的突破,小分子药物还迎来了全新的药物设计空间——PROTAC。与小分子药物不同,PROTAC技术是通过降解靶标蛋白来调节信号通路。截至目前,PROTAC技术已在超过50种有难度的靶标上展示了优势,第一个临床PROTAC分子ARV-110已经显示出积极的临床结果。这些案例正在助推PROTAC跻身新型疗法。

我们该怎样把这些突破性技术纳入到自己的药物研究项目中呢?


默克化学2.0,开启新药研发加速度。默克已经将以上三项突破性技术成功商业化,为药物研发工作者提供高质量且使用便捷的产品,让新的药物发现技术迅速融入项目,享受新类药空间的红利。


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参考文献

1. J. Med. Chem. 2019, 62, 10026−10043

2. J. Med. Chem. 2017, 60, 1638−1647

3. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 597−604


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