有“硼”自远方来┃NUS许民瑜课题组Nat. Catal.报道铁催化的烯烃远程质子化硼化

含硼化合物是一类多功能化合物，与有机金属试剂相比，有机硼酸酯相对稳定，对官能团的耐受性强，并且易于多样化转化（如通过C–B→C–X转化来制备一些合成上有价值的结构）。目前，构建C-B键的方法主要有以下几种：取代反应、羰基的亲核加成、不饱和C–C键的硼基加成以及C–H键活化。其中合成脂肪族有机硼化合物的一种有吸引力且原子经济的方法是金属催化C=C键的加氢硼化或质子化硼化反应（图1a）。近年来，化学家们致力于开发远程硼化反应（Nat. Rev. Chem., 2018, 2, 15–34; ACS Cent. Sci., 2018, 4, 153–165），即通过分子间或分子内氢化物转移使C=C键在与硼试剂反应之前发生烯烃异构化。与常规的位点特异性反应相比，底物上C=C键在远程功能化中不再是关键（图1b）。然而，现有的远程硼化反应仅限于两个常见位点的硼化：（1）含吸电子基（如芳基、杂芳基和硼基）的α-碳；（2）末端位置（图1b）。

图1. 发展远程β-选择性硼化反应的意义及挑战。图片来源：Nat. Catal.

于是，新加坡国立大学（NUS）化学系的Ming Joo Koh（许民瑜）（点击查看介绍）课题组尝试设计一种通过远程质子化硼化过程实现未活化位点（如β-位）硼化的策略（图1c）。但是该过程具有以下挑战：（1）必须确定合适的催化物种来实现链行走（如金属氢化物）和硼金属化（如金属硼化物）。（2）从A到D的烯烃异构化必须比质子化硼化快，否则会得到复杂的区域异构体混合物。（3）必须选择合适的质子源以促进E到F的质子化，同时不能降低负责C=C键迁移的金属氢化物的浓度。（4）必须抑制氢化和二硼化等潜在的副反应。近日，他们终于实现突破并在Nature Catalysis上报道了铁催化的烯烃远程质子化硼化反应，产率高达85％，β-选择性 > 98％。

图2. 在氢金属化和硼金属化之间取得平衡。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者选择烯烃4a、化学计量的B₂(pin)₂和叔丁醇锂、廉价金属催化剂（5 mol%）在无水DMA（0.4 M）中于100 °C、N₂气氛下进行反应（图2a（i））。结果显示铁络合物能有效地促进β-质子化硼化反应，其中三联吡啶-FeBr₂（Fe-1）可以86%的β-选择性得到所需的3-硼基烷烃产物5a。在没有Fe-1、B₂(pin)₂或碱时，4a的转化率低于2％，这表明这些组分对链行走和质子化硼加成是至关重要的。值得一提的是，所有实验中的α-硼化产物均不到2％（图1b）。向体系中添加不同当量t-BuOH的对照实验表明，随着醇的量增加，所需的3-硼基烷烃和其他区域异构体的比率降低（图2a（ii））。这表明，过量的质子会与铁氢物种反应并降低促进链行走所需的铁氢物种浓度，从而抑制烯烃异构化。此外，DMA是一个弱质子源，通过延迟释放t-BuOH来促进质子解而不抑制C=C键迁移，通过使用1：2 DMA /甲苯混合溶剂（0.4 M）降低DMA浓度，进一步提高了β-选择性，5a的分离产率为73％，β-选择性为88%（图2a（iii））。

接下来，作者对反应机理进行了探究。当使用d₃-DMA作溶剂时，¹H和²D NMR显示氘存在于整个烃链中，证实了DMA作为质子源（图2b）。随后，作者选择d-4b作为底物，发现产物d-5b中氘掺杂在整个烃链上，作者推断在链行走过程中，通过β-H消除可以生成游离的铁氢物种。在氘代和非氘代烯烃之间检测到分子间交叉，进一步佐证了催化体系中形成了铁氢物种。用含环丙烷的底物6进行自由基钟研究，结果表明通过氢原子转移（HAT）进行烯烃异构化途径也可能与铁氢物种的加成–β-H消除形成竞争。此外，4a在模板条件下反应3 h的时程研究证实了烯烃异构化先于质子化硼化（图2c）。对照实验还表明，3 h内在无Fe-1的情况下，内烯烃4a''并无发生质子化硼化反应。

基于以上研究，作者提出了如图2d所示的反应机理。首先是反应的引发过程：即原位生成的铁-硼物种i与烯烃ii进行加成，然后β-H消除以提供假定的铁-氢物种iv，同时释放副产物iii（可通过气相色谱分析检测）。随后铁-氢物种iv通过可逆和连续的烯烃插入/β-H消除步骤的迭代序列或通过HAT与另一分子烯烃ii反应以引发C=C键迁移。作者认为，链行走的驱动力是最终形成最稳定的二取代烯烃v，随后与铁-硼物种i进行区域选择性syn-硼金属化生成Fe-烷基vi。随后由于DMA的质子化而产生的痕量t-BuOH的质子解得到了最终产物vii并完成了催化循环。其中延迟释放t-BuOH到溶液中是至关重要的，因为要留出足够的时间在质子化硼化反应之前完成ii到v的烯烃异构化。较高的质子浓度将与铁-氢催化剂反应（释放H₂），从而干扰链行走，导致过早的硼烷基加成和较差的位点选择性。

图3. 底物范围。图片来源：Nat. Catal.

接下来，作者考察了各种官能化的高烯丙基底物（图3a），带有不同电性和位阻的芳基、杂芳基都能兼容该反应，以41-74％的产率和85:15-96：4的区域异构体比率（β/其他异构体）得到β-硼化产物5b-5o。此外，烯丙基底物也能实现远程质子化硼化，得到所需的2-硼基烷烃10a-10m，产率高达83％，β-选择性 > 98％（图3b）。控制实验表明，烯丙基底物以相似的方式进行反应（即烯烃异构化、质子化硼化），而不是直接进行位点特异性质子化硼化。对于产物10g、10h、10j，需要额外加入0.25当量t-BuOH以抑制不希望的二硼产物。有意思的是，该反应还能兼容环状烯烃（5p）、环烷基（10g、10h）、炔烃（10i）、硼酸酯（10j）、硅烷（5q、10k）以及1,2-二取代内烯烃（5r、10l、10m），而先前报道的铁催化的未活化烷基取代烯烃的硼氢化反应通常通过反马式加成得到1-硼基烷烃。另外，作者还考察了一系列长链烯烃的远程质子化硼化反应（图4a）。其中乙酸铁（ii）效果最佳，可以≥ 84％的位点选择性得到β-硼基烷烃，这表明在硼基加成前，烯烃的异构化在扩展的碳骨架上（高达9个C=C键迁移）同样有效。

最后，作者对产物进行了衍生化（图4b）。衍生自市售17的末端烯烃经远程质子化硼化、碘化反应，以40%的总收率和> 98％的β-选择性得到碘化物18。经催化加氢烷基化后，以64％的收率获得了化合物20，仅需四步便可得到鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂21的中间体。另外，硼酸酯5d经脱保护/芳基化、氟化，以46%的总产率、> 98%的β-选择性得到3，即线粒体复合物1抑制剂的β-氟类似物。本方法的一个必然结果是实施区域收敛硼化的可行性，这将使廉价的化学原料（例如未精制的烯烃异构体）一步法转化为含有C_β-B立体中心的增值产品。在模板条件下用5 mol％的Fe-1处理烯烃22a、22b、22c的1：1：1区域异构体混合物，以70%的收率、91%的β-选择性得到5r（图4c）。这与特定位点的硼基加成反应相反，后者必须使用一种特定的烯烃区域异构体才可提供单一的硼化产物。此外，通过适当调节质子添加剂的浓度以抑制C=C键迁移来进行位点特异性反应（图4d）。在标准条件下，使用2.5 mol％Fe-1，如果在DMA中添加10当量t-BuOH，则可以选择性地生成1-硼基烷烃23，产率为96％，区域异构率为88:12（1/其他异构体）。另一方面，在2.5 mol％的Fe络合物（源自FeBr₂和neocuproine）下，在DMA中添加0.25当量的t-BuOH，优先获得2-硼基烷烃24（产率64％，位点选择性84％）。因此，可以通过一个通用的催化体系实现从一种烯烃底物向不同的有机硼区域异构体的发散性合成。

图4. 合成中的应用。图片来源：Nat. Catal.

总结

Ming Joo Koh课题组报道了一种通用的铁催化体系，实现了未活化烯烃的β-硼化。该反应的关键是通过控制反应混合物中金属氢化物和金属硼化物的浓度来调节竞争性氢金属化和硼金属化过程的相对速率。同样重要的是，在醇盐碱的存在下，DMA可以促进中间体Fe-烷基物质的延迟质子解，而不会抑制链行走。通过调节反应参数以抑制烯烃转移，还可用于位点特异性的硼烷基化。该催化体系对其他脂肪族化合物上非活性位点的选择性官能化也具有重要的意义。

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Site-selective alkene borylation enabled by synergistic hydrometallation and borometallation

Xiaolong Yu, Haonan Zhao, Shibo Xi, Zhongxin Chen , Xiaowei Wang, Lin Wang , Leroy Qi Hao Lin, Kian Ping Loh, Ming Joo Koh

Nat. Catal., 2020, DOI: 10.1038/s41929-020-0470-9

导师介绍

Ming Joo Koh

https://www.x-mol.com/university/faculty/47854