JACS：烷基锆选择性迁移与锆硼试剂的选择性偶联

由于可以实现复杂分子特别是三维立体分子的快速构建，双金属烷基试剂的化学选择性交叉偶联反应具有广泛的合成应用价值。在已报道的双金属试剂中，烷基锆硼试剂由于锆和硼具备不同反应活性并且具有制备简单、操作方便、官能团耐受性良好等特性被认为是极具潜力的有机合成单元。烷基锆硼试剂中碳锆键与碳硼键极性具有较大差异，这使得研究人员可以通过诸如亲核取代或亲核加成等各种反应，对该试剂进行选择性官能化。相比于此试剂在卤化、氘代、胺化以及亲核加成反应中的广泛研究，该试剂在交叉偶联反应中的应用一直没有被突破。尽管之前课题组已经报道了一级烷基锆试剂的交叉偶联反应，但是迄今为止，二级烷基锆试剂由于缺乏稳定的π体系络合过渡金属并且容易发生β氢消除而导致难以实现偶联反应中的转金属化过程。此外，烷基锆配合物引起的显著的空间位阻进一步降低了烷基的亲核性。这些因素导致目前尚未开发出包括烷基锆硼试剂在内的二级烷基锆试剂的广谱交叉偶联反应。

近年来，通过烯烃“链行走”实现远程惰性碳氢键和碳碳键官能团化的策略引起了广泛关注，并且发展了众多高效的合成方法（X-MOL相关报道一；报道二）。然而，通过烯烃“链行走”选择性控制实现不同碳中心的远程官能团化是合成化学中的一个重大挑战。有机锆试剂在烷烃长链上行走（“链行走”）并活化远端化学键特性被发现已近半个世纪（1974年），然而如何控制烷基锆远端迁移的选择性和方向性一直没有被报道。有机锆试剂迁移过程的一个显著特点是，在热力学的控制下，内烯烃可以在氢锆化/β-H消除过程中发生快速的“链行走”得到位阻最小的端位一级烷基锆试剂。如何选择性地控制锆试剂“链行走”方向，譬如“逆迁移”生成高区域选择性的二级烷基锆试剂还没有被解决。

近日，北京生命科学研究所齐湘兵实验室与南京理工大学姜超课题组合作，首次发现了烷基锆远程迁移的可控性，实现了硼酸酯对锆试剂“链行走”远程迁移的导向控制，高效构建了同碳锆硼物种。在此基础上，作者进一步开发了简单可见光促进镍催化的烷基锆硼试剂与芳基卤化化物交叉偶联方法，实现了具有手性中心的二级烷基硼试剂的高效合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。这是该科研团队在突破可见光促进单一镍催化的烷基锆交叉偶联反应后的又一新的方向（Chem, 2020, 6, 675-688，点击阅读详细）。南京理工大学与北京生命科学研究所联合培养博士生杨超是文章的第一作者，北京生命科学研究所2020级PTN学生白松霖为该工作提供计算辅助。文章通讯作者是姜超副教授和齐湘兵研究员。

图1. 光促进镍催化的烷基锆硼偶联反应

作者基于大量的尝试与探索及前期工作基础上，首次发现了烷基锆硼试剂的光活性，进一步发展了简单可见光促进镍催化的烷基锆硼偶联方法，实现了具有手性中心的二级烷基硼试剂的高效合成。相比于前期工作，该反应无需添加剂，区域选择性高，并且具有广泛的普适性以及良好的官能团耐受性，包括酯基、氰基、一级醇、酰胺等一系列芳基卤化物都可以在温和的室温光照条件下实现与烷基锆硼试剂的偶联反应，高效构建一系列苄位二级烷基硼试剂。该反应使用的镍预催化剂活性高，只需1 mol%的催化量就可以有效催化反应的进行，并且在克级规模放大下亦没有明显的活性降低。该方法还适用于复杂天然产物的后期修饰过程，通过在复杂天然产物中硼试剂的引入，方便其更加高效的后期衍生转化。作者还对该反应进行了不对称偶联尝试，目前已可以高区域选择性及较高对映选择性地完成手性烷基硼试剂的合成。

图2. 光促进镍催化的烷基锆硼偶联反应底物拓展

内烯烃可以在氢锆化过程中发生快速的“链行走”得到位阻最小的端位烷基锆试剂。然而，在烯烃末端存在Bpin的情况下，作者认为Bpin基团可以作导向官能团来逆转锆的“链行走”方向。作者设计了一系列具有不同链长的末端Bpin取代内烯烃，发现当双键处于合理位置（一半或更接近Bpin基团）时，Bpin基团能够高效导向氢锆化及“链行走”过程，生成同碳锆硼物种，该物种能进一步与芳基卤化物发生交叉偶联反应，高区域选择性（> 40：1）的生成苄位二级烷基硼试剂。而当双键处于端位或者远离Bpin基团时（如底物S4a, S4f-S4h），Bpin的导向能力下降（氢锆化温度小于50度），无法获得高收率的同碳锆硼物种。作者还尝试了其他类型的官能团，实验结果显示苯基、醚、硅烷等官能团对Bpin的导向作用无明显影响，而当含硫，如硫醚、噻吩等官能团处于端位时，Bpin的导向能力则会被直接抑制。

图3. “链行走”策略底物拓展

此外，作者还通过DFT 计算具体探索了硼酸酯导向锆试剂迁移的详细过程，解析了烷基锆硼试剂稳定性及其高反应活性的原因。计算发现端位烷基锆试剂相比其他中间体拥有较低能量，而二级端位同碳锆硼物种，比一级端位烷基锆物种拥有更低的能量。对于非末端烷基锆中间体，锆在烷基上“链行走”是室温下可逆的过程（ΔG_TS < 23 kcal / mol），在热力学控制下，锆会从中间位置向Bpin侧“链行走”生成能量最低的二级端位同碳锆硼物种。同时，在动力学控制下，非末端烷基锆中间体，向Bpin端“链行走”的势垒为22.8 kcal / mol，比向一级碳端“链行走”的势垒低2.6 kcal / mol。使用玻尔兹曼分布，它们的比值为1.2％，接近实验比率（<1:40）。但是，当锆物种异构化到一级碳端，生成一级端位烷基锆试剂，它返回Bpin侧的壁垒将非常高（> 27 kcal / mol）。该计算数据也被图三实验数据所证实。同时，作者还对同碳锆硼物种进行了分子轨道计算分析，发现碳锆键与硼的未占据P轨道之间存在σ-p超共轭效应。Mayer键级计算则显示，相比于一级端位烷基锆物种，二级端位同碳锆硼物种中碳锆键的键级下降，而碳硼键的键级增加。这些键级的变化也表明σ-p超共轭效应的存在。作者认为这个独特的超共轭效应可能是提高锆硼物种中碳锆键的反应活性的主要原因。

图4. 硼酸酯导向锆试剂迁移过程

图5. 同碳锆硼物种分子轨道

受到上述DFT计算结果的启发，作者认为当烯烃氢锆化温度（110度）足够越过最高能垒（> 27 kcal / mol）时，一级端位烷基锆物种则能向Bpin端 “链行走”生成二级端位同碳锆硼物种，并进一步与芳基碘化物交叉偶联，从而获得具有高区域选择性的苄基二级Bpin产物。如图6实验数据显示，当烯烃氢锆化温度不超过50度时，端位烯烃底物如S4g和S4h，由于外部能量无法促使一级端位烷基锆物种跨越最高能垒，从而无法实现该底物向Bpin端的“链行走”过程，而当烯烃氢锆化温度高于110度，理论计算足以跨越最高能垒时，端位烯烃底物如S4g和S4h，则能高效的完成向Bpin端 “链行走”过程。图6的实验数据也进一步证实了作者的观点及计算结果的可靠性。

图6. 选择性“链行走”底物拓展

综上，齐湘兵和姜超课题组首次实现了烷基锆硼试剂在交叉偶联反应中的广谱性应用，首次发现并验证了硼酸酯对锆试剂“链行走”远程迁移的导向控制过程。为锆化学领域选择性远程迁移，远端活化化学键提供了新思路，为硼化学领域快速构建手性烷基硼试剂提供了新方法。

该研究由科技部973项目、北京市科委、清华大学、国家自然科学基金、江苏省高等学校优先学术发展项目资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Chemoselective Cross-coupling of gem-Borazirconocene Alkanes with Aryl Halides

Chao Yang, Yadong Gao, Songlin Bai, Chao Jiang, and Xiangbing Qi

J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c03821

导师介绍

齐湘兵，北京生命科学研究所(National Institute of Biological Sciences，Beijing)化学中心主任，清华大学生物医学交叉研究院研究员，中国医学科学院协和医科大学博士生导师。目前实验室研究方向主要有：基于自然丰富的原材料的新颖有机合成方法学开发，基于高生物活性的天然产物的全合成和药物开发，基于高通量化合物筛选的药物化学和化学生物学等。结合构效关系优化苗头化合物小分子结构成特异性高活性分子探针和先导化合物，利用化学生物学手段探索未知的分子生物学机理并鉴定全新的生物医药靶点，进而开发尚未满足临床需求(Unmet Medical Needs)的原始创新（First-in-Class）药物，如抑制乙肝病毒感染、生物钟调节、小分子诱导蛋白降解等。

本实验室在国内顶尖大学如清华、北大、协和、北师大、中国农大等学校都有博士研究生招生资格。课题组内学术气氛浓厚，师生关系融洽。欢迎有创造性，有天然产物全合成，对新药研发感兴趣的推免生报考。同时我们也有灵活的职工转博渠道，鼓励并推荐有科研激情与毅力的优秀员工继续读博深造。欢迎社会各界合成化学爱好者或者对化学生物学交叉学科有浓厚兴趣的科研人员加入团队，我们会提供全面的科研训练和学术培养机会帮助职工进一步提升职业技能和科研素养。（欢迎各界有机合成爱好者浏览实验室主页，下载感兴趣的科研内容和学习资料，特别推荐实验室成员总结的人名反应大全:Name Reaction By Our Heroes）。

齐湘兵

https://www.x-mol.com/groups/qixiangbing

课题组主页

http://qigroup.nibs.ac.cn/

姜超，南京理工大学化工学院副教授，博士生导师，本科硕士毕业于中国科学技术大学化学系，博士毕业于美国罗切斯特大学化学系，博士后工作在美国伊利诺伊大学化学系，2013年加入南京理工大学化工学院开展独立研究，目前实验室研究方向主要致力于有机合成方法学和催化，包括过渡金属催化的碳氢键活化和光催化等。本实验室与国内外多家知名高校与研究所均有合作，包括北京生命科学研究所、美国Scripps研究所和清华大学等。另外，实验室致力于化工新材料领域产业化研究，与相关研究所和企业有着紧密合作。课题组内学术气氛浓厚，师生关系融洽。欢迎有创造性，对过渡金属催化的合成方法学感兴趣的考生报考，并有机会推荐国内外知名研究机构联合培养或深造。

姜超

https://www.x-mol.com/groups/jiang_chao

课题组主页

http://www.synking-chem.com/index.html

（本文由杨超供稿）