Nature：爱糖，不只因为它的甜

甜，对小朋友来说那是糖果的味道，对大朋友来说那是女神（男神）的微笑。糖的诱惑甚至不分年龄、种族和性别，可谓男女老少咸宜，连资深的政治家也无法摆脱。

印度总理给人民党新主席喂食糖果。图片来源于网络

糖是能量之源，包括人类在内的动物对糖都有着根深蒂固的依赖。可是对于一些患有慢性代谢疾病（如糖尿病、肥胖症）的人来说，糖的摄入需要进行严格限制。为了满足这些特殊需求，我们发明了“假”糖——号称能替代糖的各种甜味剂，将其加入食品中，还做出了无糖可乐等无糖饮料。但是人们好像还是不太喜欢人工甜味剂食品和饮料，对糖的消费有增无减。据统计，1800-1810年间，美国人均每年消费的糖少于4.5 kg，到现在，美国人均每年糖消费量已经达到45 kg。

人工甜味剂。图片来源于网络

这就带来了一个问题：人们对糖的偏爱真的是基于“甜”的味觉吗？近期，美国哥伦比亚大学Charles S. Zuker教授课题组发表在Nature 上的一篇文章解答了这个问题。

Charles S. Zuker教授。图片来源于网络

以往研究发现，在动物模型中即使缺失功能性甜味传导途径，它们仍然表现出对糖的偏好。尽管人工甜味剂对舌腭上皮甜味感受器具有和糖一样甚至更高的亲和力，但是它们不能代替糖让动物产生行为偏好。这些有趣的结果促使Charles S. Zuker团队推测，存在一种不同于甜味特有途径的糖特异性途径，能够独立产生对糖的偏好并激发糖消耗。为此，他们在文中研究了糖偏好的神经基础。

他们先用野生型小鼠做等浓度糖和人工甜味剂——乙酰磺胺钾（AceK）溶液选择实验。研究发现，最初小鼠对二者选择频率相等，但是24小时后，它们出现明显选择偏好，到48小时后，它们几乎只触碰含糖溶液的瓶子。这种偏好同样发生在缺乏甜味感觉的基因敲除小鼠中。尽管甜味感觉基因被敲除的小鼠不能凭味觉感知糖或甜味剂，它们依然能够识别并选择出糖，这很可能是因为强烈的摄入后正反馈效应。值得注意的是，小鼠对葡萄糖类似物（MDG）依然表现出偏好，这说明小鼠对糖的偏好不依赖于热量。因此，这一信号系统识别的是糖分子，而非其中所含热量或代谢产物。

野生型和味觉基因敲除型小鼠都表现出对糖的偏好。图片来源：Nature

他们试图鉴定出小鼠脑部对糖类消耗有选择性响应的神经细胞。将小鼠分组，分别使之接触糖、糖类似物（MDG）、甜味剂或水。结果在小鼠大脑双半球孤束尾核（cNST）区域发现对糖和MDG响应，对甜味剂或水不响应的标记信号，已经知道该区域是传递身体到大脑互感信号的纽带。他们推测如果对糖的偏好不需要味觉系统，那么这个过程存在摄取后识别效应。果然，他们发现肠道直接灌注葡萄糖后也能激活cNST。

野生型和味觉基因敲除型小鼠的cNST区域能够选择性响应糖。图片来源：Nature

他们在此基础上推测，如果检测到的糖信号是通过肠-脑轴传递到cNST，那么这个回路活性可以通过实时记录cNST活性进行监测。这种活性在阻断迷走神经后会消失，抑制迷走神经细胞能够阻止对糖类的偏好。他们使用纤维光度计记录小鼠cNST中糖类激发响应的情况。结果显示cNST对糖和MDG都有稳健的响应，且阻断双侧迷走神经后响应消失。随后，他们研究了cNST神经细胞是否在糖摄取后收到迷走神经节细胞的直接输入信息。结果显示，糖激活的cNST神经细胞直接接收迷走神经节细胞的单突触输入。相比之下，使用AceK或水时，只检测到少量这种响应。他们通过遗传性迷走神经切断术对结节点糖感应神经细胞进行整体沉默，结果抑制了糖偏好的发展。

抑制糖激活回路使得糖偏好消失。图片来源：Nature

如果肠道到大脑糖激活cNST神经细胞是产生糖偏好所必需的，那么阻断它们的功能就可以抑制糖偏好的形成。为此，他们设计实验通过基因沉默阻断糖偏好神经细胞的突触传递。他们首先确保了对这一回路的沉默并不影响小鼠对甜味的感知功能。实验显示，基因沉默后的小鼠在水和甜味溶液（甜味剂或糖）的选择中倾向后者，但是相对于人工甜味剂，对糖的偏好行为消失。这些结果都显示了这一回路在驱使糖的行为偏好上发挥了关键性作用。

前面的研究表明，糖的检测信息通过肠-迷走神经-脑轴。他们在此基础上通过成像技术直接监测迷走神经对肠道刺激（如糖类）的反应。首先研究了迷走神经细胞对肠道输送葡萄糖或甜味剂的响应。结果发现只有不到1%的迷走神经节细胞对人工甜味剂表现出刺激依赖性活动。而肠道输入MDG或葡萄糖都能激活大多数迷走神经细胞。接下来，他们研究了迷走神经响应的可靠性和时间相关性，结果显示迷走神经对肠道葡萄糖响应是稳定可靠的。

由此推测，肠-脑信号依赖的糖传感器可能存在于肠细胞的一个专门亚群中。肠道中最主要的葡萄糖转运蛋白（传感器）是钠-葡萄糖-连接转运体-1（SGLT1）。这个转运蛋白在肠上皮和分泌细胞中表达，能够分泌多样化的激素和生物活性分子，且被认为在肠道和迷走神经之间也能发挥中转作用。因此，他们研究了是否需要SGLT1传递肠-脑糖信号，其中SGLT1的其它底物（半乳糖和3-OMG）、非底物（果糖和甘露糖）是否也能像葡萄糖一样激活相同的迷走神经细胞。结果显示只有葡萄糖、半乳糖和3-OMG能够激活迷走神经细胞。接着，他们使用SGLT1抑制剂根皮苷来抑制SGLT1活性，观察到迷走神经对葡萄糖响应显著下降。这些结果表明SGLT1是糖偏好信号回路的一个重要组成部分，代表另一个可用于调节此回路的靶点。

肠脑轴成像监测图。图片来源：Nature

总结

Charles S. Zuker教授团队在本文中发现糖类在肠道激活神经回路并向大脑传送糖存在的信息。这一肠-脑轴糖检测系统相比于味觉系统有何优势呢？他们认为肠道内的摄取后传感系统确保了糖分子只有到达机体需要它们的地方才会出现信号，这样糖分就能被有效吸收和代谢消耗。换言之，“吃进肚子里的，才是自己的”，人工甜味剂虽然能骗过嘴巴，但却无法骗过这个对“自己肚子负责”的靠谱系统。这或许也能从某种程度上解释为何人工甜味剂已经有40多年历史但却始终无法替代糖。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

The gut–brain axis mediates sugar preference

Hwei-Ee Tan, Alexander C. Sisti, Hao Jin, Martin Vignovich, Miguel Villavicencio, Katherine S. Tsang, Yossef Goffer, Charles S. Zuker

Nature, 2020, 580, 511–516, DOI: 10.1038/s41586-020-2199-7

（本文由水村山郭供稿）