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南开大学-天津国际生物医药联合研究院J. Med. Chem.:EV71病毒小分子抑制剂研发

近日,南开大学与天津国际生物医药联合研究院饶子和郭宇蔡岩的联合团队在国际药物化学领域的知名期刊Journal of Medicinal Chemistry 上报道了一类抗小儿手足口病EV71病毒抑制剂NLD衍生物的抗病毒活性及安全性评价的相关研究,筛选出具有良好抗病毒活性及生物安全性的候选化合物NLD-22,并从结构生物学角度阐明了其抗病毒的结构生物学基础,推动了EV71小分子病毒抑制剂的研发。


人手足口病(Hand-foot-mouth disease, HFMD)是一类由多种肠道病毒引起的全球性急性传染病,多发于亚洲、东南亚等地区3-6周岁的儿童,逐年来发病率居高不下。据中国疾病预防控制中心最新统计数据,2019年手足口病的发病人数约194.4万人,占丙类传染病约30%,位列丙类传染病第二位。其中70% 的重症患者和 90% 的死亡患者由肠道病毒71型(Enterovirus, EV71)病毒感染所致,轻症表现为儿童手、足、口腔、腹股沟和臀部等部位出现疱疹、丘疹或水泡,并伴有口腔溃疡、发热等,重症可累及中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统,出现无菌性脑膜炎、急性脑干脑炎、小脑共济失调、脊髓灰质炎样麻痹,以及死亡率较高的心肺衰竭和爆发性神经源性肺水肿等严重的并发症,对儿童的生命健康安全造成极大的威胁。


EV71属小RNA病毒科肠道病毒属,病毒颗粒表面由VP1、VP2、VP3和VP4组成,形成正二十面体球形结构。研究人员此前通过对EV71病毒结构的解析,在VP1结构蛋白表面发现了一个形似“峡谷”结构的疏水口袋,其天然的“口袋因子”为脂质分子鞘氨醇,对病毒结构的稳定、基因组的释放起着重要的作用,研究人员基于鞘氨醇的结合模型,设计得到了化合物NLD并进行了初步的抗病毒活性评价。在本论文中,研究人员通过对NLD进行改构并合成系列衍生物,进一步优化得到了候选化合物NLD-22并进行了成药性评价。


结果显示,NLD-22在细胞水平表现出良好的抗病毒活力,其EC50 为5.056 nM,CC50 > 100 Μm。体内药效学研究中,NLD-22在20 mg/kg剂量下对攻毒的幼龄沙鼠的保护率为100%;在幼龄小鼠的安全性评价研究中,出生21日龄的小鼠(相当于2-6周岁的儿童)安全剂量超过200 mg/kg,大大提高了该类化合物对幼龄动物使用的安全性。在药代动力学研究中,NLD-22口服灌胃生物利用度约为72.85%,腹腔给药生物利用度为82.96%,展现出良好的成药性质。


为进一步探究该化合物抗病毒的作用机理,研究人员还利用冷冻电镜技术,解析了小分子药物与全病毒颗粒复合物的三维结构,分辨率高达3.3 Å,证实NLD-22通过锁定EV71病毒疏水口袋并稳定病毒结构,从而抑制病毒核酸释放,从结构生物学的角度解释了该类化合物的药理学机制。


以上研究工作由饶子和院士领衔推动,郭宇副教授、蔡岩副研究员为共同通讯作者,博士生研究生张敏为第一作者,天津国际生物医药联合研究院及天津农科院的研究人员参与了相关工作。该研究得到了国家自然科学基金及天津市、滨海新区相关基金的资助。冷冻电镜结构解析工作得到了中科院生物物理所王祥喜研究员及孙瑶博士等合作者的大力支持和帮助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Design, Synthesis, and Evaluation of Novel Enterovirus 71 Inhibitors as Therapeutic Drug Leads for the Treatment of Human Hand, Foot, and Mouth Disease

Min Zhang, Ying Wang, Wanli He, Yao Sun, Yan Guo, Weilong Zhong, Qiang Gao, Mingyang Liao, Xiangxi Wang, Yan Cai*, Yu Guo*, Zihe Rao

J. Med. Chem., 2020, 63, 1233-1244, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01414


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