陈应春团队Angew. Chem.：不对称1,3-氧烯丙基化/Cope重排串联反应实现手性四取代烯烃的立体多样性合成

采用相同或类似的起始原料实现立体多样性合成是一种快速构建化合物库的有效策略。在这个领域，高非对映和对映选择性地合成每一个异构体仍具有较大挑战。Carreira、Hartwig、张万斌、王春江和游书力等国内外课题组通过多种催化策略或调节反应条件实现了对含有两个手性中心化合物的立体多样性合成（Scheme 1，左）；而对于包含手性中心及C=C双键顺反（Z/E）结构化合物的不对称立体多样性合成却鲜有报道（Scheme 1，右）。另外，四取代烯烃作为一种重要的结构骨架广泛存在于众多化合物中，相应的立体多样性合成仍然是一个重要的挑战。最近，四川大学华西药学院陈应春、陈治超团队通过不对称1,3-氧烯丙基化/Cope重排串联反应实现了手性四取代烯烃的立体多样性合成。相关内容发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者为博士研究生陈鹏。

Scheme 1. 含不同立体元素分子的立体多样性合成策略

MBH产物及其衍生物分子中含有多种官能团，反应途径多样，被广泛应用于各种不对称转化。在前期工作中，作者课题组通过叔胺/手性铱配合物协同催化实现了靛红衍生的MBH碳酸酯的不对称[4+3]及[3+3]环化反应（Scheme 2a），以及通过膦/钯协同催化实现了MBH碳酸酯和烯丙醇碳酸酯的自动串联协同催化反应（Scheme 2b）。而在本项研究中，作者发现叔胺/手性铱配合物能协同催化MBH碳酸酯和烯丙醇酯发生形式1,1-氧烯丙基反应，并通过调控手性铱催化剂和微调底物结构，实现了手性四取代烯烃的立体多样性性合成（Scheme 2c）。

Scheme 2. Lewis碱和金属协同催化MBH衍生物的不对称转化策略

在条件优化中，作者选择MBH碳酸酯1a和苯甲酰烯丙醇酯2a作为底物，在手性铱配合物[Ir]-1和DABCO的协同催化下，能以中等的收率和优异的立体选择性获得E-构型的手性四取代烯烃4a和少量Z-构型烯烃产物ent-5a。接着作者通过对催化剂和烯丙醇酯类底物2的筛选，最终能以优秀的收率和对映选择性获得E-构型的手性四取代烯烃产物4b (91% yield, 97% ee)。另外，当以1a和3a作为底物时，在手性铱配合物[Ir]-3和DABCO的协同催化下，能以中等的收率和优异的对映选择性获得Z-构型的手性四取代烯烃产物5a (73% yield, 97% ee) (Table 1)。

Table 1. MBH碳酸酯烯丙醇酯的反应条件优化

随后，作者对合成E-构型的四取代烯烃的反应的底物适用性与局限性进行了考察：各种取代的靛红衍生的MBH碳酸酯1均展现出良好的反应活性 (Table 2, 4b-4l)；而富电子、贫电子的芳（杂）环取代的烯丙醇酯2也取得不错的结果 (Table 2, 4m-4u)。此外，当在烯丙醇酯2的α位引入一个吸电子基团时，能以中等的收率和ee值以及优异的非对映选择性获得产物4v (Table 2)。作者也对合成Z-构型的四取代烯烃的反应的底物适用性进行了考察：各种取代的靛红衍生的MBH碳酸酯1和烯丙醇酯2均展现出良好的反应活性 (Table 3, 5a-5p)。

Table 2. 合成手性四取代E-构型烯烃的反应底物范围拓展

Table 3. 合成手性四取代Z-构型烯烃的反应底物范围的拓展

作者通过改变手性铱配合物中亚磷酰胺配体的立体构型，同样以不错的结果获得了另外两个手性异构体，从而含有两种立体元素骨架的所有异构体均能被高效合成，实现了手性四取代烯烃的立体多样性构建（Scheme 3）。

Scheme 3. 四种立体异构体的立体多样性合成

接着，作者对获得的手性四取代烯烃进行衍生化研究，如Scheme 4所示。在较低浓度的甲胺存在下，E-式化合物4a可转化为Z-式产物，此外无论是E-式还是Z-式的四取代烯烃都可以发生1,3-偶极环加成反应，得到螺环吲哚化合物。该螺环产物还可发生进一步转化，得到结构更为复杂的多手性中心化合物，实现了衍生产物的立体多样性合成。

Scheme 4. 产物E-4a和Z-5a的衍生转化

在机理研究中，作者发现当使用MBH碳酸酯1b和简单的烯丙醇苯甲酸酯10作为底物时，得到了1,3-氧烯丙基化产物，并且该产物存在Z-式和E-式两种异构体，而将这两种异构体进行加热时，只有Z-式异构体发生了Cope重排得到了四取代烯烃4w，并且ee值得以保持，而E-式异构体即使升温至180 ℃，也不能发生重排反应。基于该实验结果和以前有关手性铱配合物催化烯丙基化反应的文献报道，作者对该反应的机制进行了推测，如Scheme 5b所示。在1a和2a的反应中，首先, DABCO和手性铱配合物分别活化MBH碳酸酯1a和烯丙醇酯2a形成中间体Ⅰ和Ⅱ，接着通过协同催化过程发生γ-区域选择性的烯丙基烷基化反应形成中间体Ⅲ，该中间体进一步被苯甲酸根负离子进攻，进而消除DABCO生成了1,3-氧烯丙基化产物。在这步反应中产生的非对映选择性导致接下来协同Cope重排过程控制Z-式和E-式两种异构体的生成。

Scheme 5. 不对称1,3-氧烯丙基化/Cope重排串联反应的机理研究

总结

在该工作中，作者发展了叔胺/手性铱配合物协同催化MBH碳酸酯和烯丙醇酯的形式1,1-氧烯丙基反应，通过手性铱催化剂调控的γ-区域选择性的非对映和对映选择性1,3-氧烯丙基化反应以及串联的Cope重排过程，以良好的收率和优秀的立体选择性实现了手性四取代烯烃的立体多样性合成，并且该手性的四取代烯烃还可进一步用于螺环吲哚化合物的合成，实现了衍生产物和立体结构的多样化。

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Pseudo-Stereodivergent Synthesis of Enantioenriched Tetrasubstituted Alkenes via Cascade 1,3-Oxo-Allylation/Cope Rearrangement

Peng Chen, Yue Li, Zhi-Chao Chen, Wei Du, Ying-Chun Chen

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202000044

导师介绍

陈应春

https://www.x-mol.com/university/faculty/23511