糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯：高效合成氧苷和核苷的通用糖基给体

糖类化合物氧苷（O-glycosides）和核苷（N-glycosides）在许多生命过程中扮演了非常重要的角色。化学合成是一种有效的和可规模化的方法来得到结构确定的和纯的糖类化合物，从而可以深入理解它们的功能和发展新的治疗药物。然而，发展糖苷化反应同时适用于氧苷和核苷的高效合成一直是化学上长期存在的挑战。

图1. 化学合成氧苷和核苷以前糖基给体和现在糖基PVB给体。图片来源：Nat. Commun.

2008年，上海有机化学研究所俞飚课题组开发了糖基邻炔基苯甲酸酯（ABz）作为一种新颖的糖基给体，可以实现氧苷和核苷的化学合成，并成功应用于许多具有重要生理活性的复杂的糖类天然产物全合成中。现在国际上称此糖苷化反应为俞氏糖苷化反应（Yu glycosylation）。2019年初，俞飚课题组又报道了一种基于醚键类型新糖苷化反应，同样可以实现氧苷和核苷高效合成。虽然此领域已经取得重要突破，挑战依然存在。例如，采用易于制备而且稳定糖基给体，便宜易得的促进剂和温和的反应条件的糖苷化反应方法依然非常有限。糖基给体可以结合进行多步一锅糖苷化反应的数目依然稀少。此外，可以实现较低成本高效合成氧苷和核苷工业化应用的通用糖苷化反应方法仍然极其稀少。最近，中国科学院昆明植物研究所肖国志（点击查看介绍）课题组报道了一种新的通用糖苷化反应方法，可以实现对氧苷和核苷的高效合成。

图2. 氧苷的化学合成。图片来源：Nat. Commun.

首先，作者考察糖基PVB与醇类受体的糖苷化反应。发现糖基PVB可以与各种各样不同的受体发生糖苷化反应以优秀的收率得到氧苷。同时，各种不同的糖基PVB也可以与受体发生糖苷化反应高效制备各种糖苷（图2）。

接下来，作者考察糖基PVB与嘧啶的糖苷化反应。发现多种多样的糖基PVB可以与尿嘧啶、胸腺嘧啶、N4-苯甲酰胞嘧啶、氟尿嘧啶和三氟胸腺嘧啶顺利发生糖苷化反应生成相应的核苷。然后，作者进一步考察糖基PVB与嘌呤的糖苷化反应。由于嘌呤的糖苷化反应N9和N7区域选择性的问题，嘌呤的糖苷化反应一直是一个难点。幸运的是，作者发现各种不同的糖基PVB可以与N6-双（叔丁氧羰基）腺嘌呤和N2-叔丁基羰基-2-氨基-6-碘嘌呤顺利发生糖苷化反应生成N9糖基化的核苷(图3)。

图3. 核苷的化学合成。图片来源：Nat. Commun.

紧接着，作者考察不同糖基给体反应活性。当糖基PVB和硫苷进行比较时，发现全苯甲酰葡萄糖糖基PVB给体可以选择性与受体发生糖苷化反应生成二糖3a，而全苯甲酰葡萄糖硫苷几乎不动，回收98%。当糖基PVB和正戊烯基糖苷进行比较时，同样发现全苯甲酰葡萄糖糖基PVB给体可以选择性与受体发生糖苷化反应生成二糖3a，而全苯甲酰葡萄糖正戊烯基糖苷几乎不动，回收99%。鉴于糖基PVB与硫苷和正戊烯基糖苷活性非常大的差别，预示着可以将它们结合进行一锅糖苷化反应。的确，结合糖基PVB与硫苷可以两步一锅89%收率生成三糖13。结合糖基PVB与正戊烯基糖苷可以两步一锅73%收率生成三糖14。进一步，作者发现，糖基PVB可以与Schmidt三氯乙酰亚胺酯（TCAI）给体和糖基ABz(俞氏糖苷化反应给体)结合三步一锅高效合成三糖（图4）。

图4. 一锅法合成寡糖。图片来源：Nat. Commun.

图5. 卡培他滨、去氧氟尿苷和加洛他滨的合成。图片来源：Nat. Commun.

随后，作者应用此糖苷化反应于核苷类抗生素药物卡培他滨，去氧氟尿苷和加洛他滨的合成中。值得一提的是，现在合成以上核苷类抗生素药物路线比以往合成路线的效率要高得多（图5）。

最后，作者提出了此糖苷化反应可能的机理（图6）。

图6. PVB糖苷化反应可能的机理。图片来源：Nat. Commun.

总结

中国科学院昆明植物研究所肖国志课题组发展了一种高效合成氧苷和核苷新的通用的糖苷化反应方法。此方法采用易于制备而且稳定的糖基PVB为新颖的糖基给体，N-碘代丁二酰亚胺（NIS）和三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）为便宜易得的促进剂，同时，具有反应条件温和，宽广的底物范围，良好到优秀的糖苷化反应收率，可以与其他糖基给体结合进行一锅糖苷化反应高效合成糖类化合物。此研究成果第一作者为博士研究生李朋华、何海清博士和博士研究生张云琴。

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Glycosyl ortho -(1-phenylvinyl)benzoates versatile glycosyl donors for highly efficient synthesis of both O-glycosides and nucleosides

Penghua Li, Haiqing He, Yunqin Zhang, Rui Yang, Lili Xu, Zixi Chen, Yingying Huang, Limei Bao, Guozhi Xiao

Nat. Commun., 2020, 11, 405, DOI: 10.1038/s41467-020-14295-z

导师介绍

肖国志

https://www.x-mol.com/university/faculty/66063