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手性Lewis酸催化不对称自由基-偶极交叉反应

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


在有机合成中,羰基部分的转化具有非常重要的意义。羰基α位对于醛或者酮的不对称亲核加成反应在近20年已经被广泛研究。文献报道通过单电子氧化可以实现羰基α位的极性反转,生成亲电型的羰基α-碳自由基,这种形式的转化极大地扩大了羰基化学在有机合成中的应用。同时,自由基能够在氧化剂的进一步作用下生成正离子,为反应的设计提供了方便。然而,由于自由基的反应活性高,副反应多,背景反应强等特点,实现高对映选择性地不对称催化反应仍具有很大挑战。尽管目前已经发展了一些创造性的催化模式和策略来实现羰基α-碳自由基参与催化不对称反应,但存在催化剂的用量高、催化模式单一、底物的普适性不好、反应结果差等缺点。

图1. 茚酮甲酰胺与富电子烯烃的不对称自由基-偶极交叉反应


近日,四川大学冯小明院士(点击查看介绍)团队结合其课题组发展的金属/手性双氮氧配合物催化剂和Ag2O,高收率、高对映选择性地实现了不对称自由基-偶极交叉反应。各类烯烃和茚酮甲酰胺经历自由基加成、环化反应得到一系列螺环亚胺内酯以及螺环内酯类化合物。同时,根据所使用的富电子烯烃的不同,可以利用同一催化体系得到手性烯烃、醛、酮、醇四种不同类型的产物(图1)。

表1. 条件筛选


在条件优化中,作者首先选择茚酮甲酰胺1a和苯1,1-二苯乙烯2a作为底物,在Ni(OTf)2/L-PiPr2配合物的催化下,Ag2O作为氧化剂时可以得到84%收率,90% ee(表1,entry 3)。氧化剂的选择对于反应产物的结构以及反应的结果有很大的影响。通过对手性Lewis酸催化剂以及其余条件的考察,以86%收率,95% ee得到产物3aa。如果反应体系不加入手性Lewis酸,也能够得到99%收率的产物3aa(entry 12),如此强的背景反应为不对称催化反应增加了难度。


在最优的反应条件下,对于1-茚酮衍生的β-酮酰胺、β-酮酯具有良好的底物普适性(图2)。但是当1-四氢萘酮衍生的β-酮酰胺1l作为底物时,反应的收率以及对映选择性大大降低,同时伴随1-萘酚副产物的生成。作者也考察了二芳基烯烃2的底物适用范围,芳基上的取代基对于反应的影响很大。对于双-4-甲氧基苯基取代的富电子二芳基烯烃底物2d,反应温度、溶剂不同生成不同的产物。在60 °C下,CH2ClCH2Cl作为溶剂时,螺环亚胺内酯类产物3ad以80%的收率,92% ee分离得到。但是于CHCl2CHCl2中在35 °C下反应24 h,形式上的烯基化产物4ad可以得到46%收率和95% ee。如果二芳基上的取代基不同时,其中一个苯基取代基越富电,反应的非对映选择性越低。可能是羰基α-碳自由基对1,1-二芳基烯烃加成后,新生成一个苄基自由基,如若苯基取代基越富电,就越容易被氧化为碳正离子,第二步的环化发生更快,导致非对映选择性控制不好。

图2. 茚酮甲酰胺与二芳基烯烃的底物扩展


随后,作者考察了其他类型的富电子烯烃(图3)。(a)α-甲基苯乙烯2j以及α苄基苯乙烯2k与茚酮甲酰胺底物1d反应时,反应经历氧化加成、β-氢消除的历程,主要生成形式上烯丙基偶联产物。产物5dj5dk能够得到中等的收率以及优秀的对映选择性,但是产物5dk中新生成的烯烃Z/E比不高。(b)当乙烯基醚2l2m作为自由基受体时,它们能够以中等的收率以及好的对映选择性转化为醛或者酮类产物6al6am。(c)乙烯基环氧2n2o和茚酮甲酰胺底物1a反应能够经历环氧开环的历程得到醇类底物7an7ao。通过反应条件的考察,当使用Ni(ClO4)2•6H2O/L-PiPr3作为手性催化剂时,CH2Cl2与THF作为混合溶剂,可以分别分离得到65%的收率,79% ee的产物7an和46%的收率,>19:1 Z/E,90% ee的产物7ao

图3. 其他类型富电子烯烃考察


产物3aa可以被NaBH4还原为胺基醇类化合物(图4,a)。同时,作者通过在反应体系中加入TEMPO以及自由基钟实验证明了自由基的存在(图4,b)。

图4. 衍生及控制实验


基于上述的实验结果和前文报道,作者提出了可能的自由基-偶极交叉反应的机理(图5)。反应经历关键的自由基中间体IV,由于R1,R2的取代基效应,导致生成的产物不同。且由于自由基III的高活性,在不同的反应条件下,作者分离得到了副产物11aa12aa以及13aa

图5. 反应机理循环图


该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,第一作者为四川大学博士研究生张皙颖


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Enantioselective Radical-Polar Crossover Reactions of Indanonecarboxamides with Alkenes

Xiying Zhang, Wangbin Wu, Weidi Cao, Han Yu, Xi Xu, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4846-4850, DOI: 10.1002/anie.201914151


刘小华教授介绍


四川大学化学学院教授,博士生导师。2009和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖(第二完成人);2011年 获教育部新世纪优秀人才计划资助;2012年 获国家自然科学基金委优秀青年基金资助;2012年 获国家自然科学奖二等奖(第二完成人);2013年 入选四川省学术和技术带头人后备人选;获霍英东青年教师基金资助;2013年获德国Thieme出版社Thieme Chemistry Journals Award 2013;2014年获四川大学“唐立新青年科技之星奖”一等奖;2015年 获第二届中组部青年拔尖人才资助,享受国务院政府特殊津贴专家;2016年获Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award;2016年 获国家杰出青年科学基金资助;2016年获四川大学青年科技人才奖;2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家。2018年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖;2018 年获第十五届中国青年女科学家奖。


冯小明教授介绍


冯小明院士,四川大学化学学院教授,博士生导师。1981 - 1988年,兰州大学化学系有机化学专业学习,分获理学学士学位和理学硕士学位。1988 - 1993年,西南师范大学化学系从事有机化学教学和科研工作,历任助教和副教授。1993 - 1996年,中国科学院化学研究所学习,获理学博士学位。1996 - 2000年,中国科学院成都有机化学研究所从事不对称催化反应研究,历任副研究员和研究员,于1999年被评聘为博士生导师。1998 - 1999年,美国Colorado State University化学系做博士后研究。2000 - 至今,四川大学化学学院教授,博士生导师。2002年获国家杰出青年科学基金资助,四川省有突出贡献优秀专家称号。2005年入选教育部长江学者特聘教授,2009年获全国优秀教师和四川省模范教师荣誉称号。2009和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖(第一完成人),2012年获国家自然科学奖二等奖(第一完成人)。2013年当选中国科学院院士。2016年获中国化学会“手性化学奖”。2018年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖,2018年获未来科学大奖物质科学奖,2019年获何梁何利基金科学与技术进步奖。任国际刊物Adv. Synth. Catal.、Chem. Asian J.、Asian J. Org. Chem.、Synlett、Synthesis、Chin. Chem. Lett.,应用化学顾问编委,任有机化学、无机化学编委。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci.等国际刊物上发表论文300多篇。


https://www.x-mol.com/university/faculty/12766


科研思路分析


Q: 这项研究的最初目的是什么?或者说想法是如何产生的?

A: 如上所述,在有机合成中,羰基部分的转化具有非常重要的意义。亲电型的羰基α-碳自由基的不对称转化极大地扩大了羰基化学在有机合成中的应用。MacMillan课题组发展的SOMO催化模型,利用手性胺类催化剂和烷基醛在氧化剂的作用下生成烯胺自由基阳离子来达到手性控制的目的。然而对于此类催化模型大多数局限于烷基醛类底物。从另一个角度来说,手性Lewis酸催化剂可以与羰基α-碳自由基羰基上的氧原子配位提高自由基的亲电性,因此通过手性Lewis酸催化剂来活化羰基-碳自由基与富电子烯烃发生反应从理论来说是可行的。同时基于本课题组之前报道的茚酮甲酰胺的催化不对称亲核加成反应方面的工作,我们对此反应进行了尝试。


Q: 在研究过程中遇到的最大挑战在哪里?

A: 此反应的副反应多是研究前期所面临的首要难题,氧化剂的选择是解决这一难题的关键。反应过程中最大挑战应该是解决背景反应的影响。很幸运的是,通过配合物催化剂以及溶剂的筛选解决了这个问题。


Q: 本项目的不足和未来发展空间可能在哪里?

A: 该项目有两大不足:1,3-二羰基底物有局限以及氧化剂是昂贵的氧化银且需要使用化学计量。对于产生羰基α-碳自由基的底物而言,只有1-茚酮衍生的1,3-二羰基化合物能够得到好的结果。对于非环状的1,3-二羰基化合物,我们进行了初步的探索。其使用的氧化剂的不同可以生成不同的产物,但是收率以及立体选择性都不太好。通过氧化剂以及催化体系的调整有望解决底物普适性的问题。在氧化剂的选择问题上,目前我们也正在尝试使用廉价的氧化剂或者是添加廉价共氧化剂的形式来降低昂贵金属氧化剂的使用,以此来增加此方法学的可用性。


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