背靠背两篇Nature：光催化的远程sp3碳氢键活化

同一方向的两篇工作，投稿时间前后仅相差一天，最后同时接收，并且背靠背发表于全球顶尖杂志Nature。这种听起来匪夷所思又让人称羡的过程，近日在竞争激烈的光催化领域出现。美国科罗拉多州立大学化学系的Tomislav Rovis教授（点击查看介绍）和普林斯顿大学化学系的Robert Knowles教授（点击查看介绍）在Nature分别独立报道了光催化的酰胺远程碳氢键与烯烃反应的过程。（Amide-directed photoredox-catalysed C–C bond formation at unactivated sp³ C–H bonds. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature19810; Catalytic alkylation of remote C–H bonds enabled by proton-coupled electron transfer. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature19811）。

Scheme 1. a) 酰胺N-H键均裂的挑战；b）Hofmann-Löffler-Freytag反应；c）光催化下远程sp³ C-H键活化。图片来源：Nature

由于二级酰胺N-H键的解离能很高（解离自由能高达107-110 Kcal/mol），到目前为止还没有一种有效的氢原子转移催化剂实现N-H键的均裂（Scheme 1a）。相对于N-H键而言，N-X键（X = 卤素）的解离能较低，因此在加热或光照条件下很容易均裂，随后发生1,5-氢迁移，在N的δ位引入自由基，随后可以与自由基受体如烯烃作用，这就是大家熟知的Hofmann-Löffler-Freytag反应（Scheme 1b）。基于对该反应的深入认识，Tomislav Rovis和Robert Knowles都提出了利用磷酸盐与N-H作用，采用光氧化还原的策略，实现N-H键的断裂生成N自由基，随后发生1,5-氢迁移及与烯烃反应的过程（Scheme 1c）。

两位教授对自己的设计提出如下近似的机理（Scheme 2）：光敏剂Ir(III)在光照作用下，生成激发态的Ir(III)*。与此同时，酰胺的N-H键与磷酸盐(B)通过氢键作用从而提高了N-H键的电子云密度。随后，在Ir(III)*的作用下，N-H键发生断裂生成N自由基。N自由基通过1,5-氢迁移攫取δ位的H产生碳自由基，随后发生自由基对烯烃的加成，最后在Ir(II)和H-B的作用下生成产物，同时释放Ir(III)。

Scheme 2. 可能的机理。a) Tomislav Rovis提出的机理；b) Robert Knowles提出的机理，Proton-Coupled Electron transfer (PCET)。图片来源：Nature

Scheme 3. 分别使用的光敏剂。a) Tomislav Rovis使用的光敏剂；b) Robert Knowles使用的光敏剂。图片来源：Nature

随后作者对底物的适用范围进行了考究。这两篇工作的底物有非常近似的反应性，酰胺δ位的C-H键几乎全部为三级C-H键，这是由于三级碳自由基的稳定性决定的。而在某些特殊底物中，二级C-H键也可以参与反应，如Tomislav Rovis工作中的底物1k，Robert Knowles工作中的底物6和11，但反应效率相对于三级C-H键偏低。

Scheme 4. 底物扩展，Tomislav Rovis的工作。图片来源：Nature

Scheme 5. 底物扩展，Robert Knowles的工作。图片来源：Nature

考虑到该方法的有用性，Tomislav Rovis还将该方法应用到天然产物Pregabalin的后期修饰中，并取得了较好的结果。

图片来源：Nature

总结：

这两篇投稿时间仅相差一天（Tomislav Rovis 于3月25日投稿，Robert Knowles于3月26日投稿）、于同一天接收（8月25日）并且背靠背发表于Nature的论文，设计巧妙，工作漂亮，堪称化学界的佳话。未来期待见到作者们能将底物的适用范围进一步扩展。实验的具体细节可以参考SI部分。

1. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature19810.html

2. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature19811.html

导师介绍：

Tomislav Rovis教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/1959

Robert Knowles教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/655

（本文由ChemHP供稿）

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