乙腈的“力量”：交叉烯烃复分解法合成(Z)-α,β-不饱和酯

烯烃复分解反应（olefin metathesis）一般指金属催化的烯烃间的碳-碳双键重组，目前已广泛应用于基础研究（如天然产物全合成）及医药等工业生产领域。2005年，瑞典皇家科学院将该年度的诺贝尔化学奖授予Yves Chauvin、Robert Grubbs和Richard Schrock三位科学家，以表彰他们在烯烃复分解领域所做出的卓越贡献。

(Z)-式烯烃的选择性合成是近年来烯烃交叉复分解反应（cross metathesis，CM）的研究核心之一。然而目前成功的底物多为烷基取代的烯烃，而贫电子烯烃参与的(Z)-式烯烃合成尚未见报道。最近，波士顿学院（Boston College）的大牛Amir H. Hoveyda（点击查看介绍）研究小组成功发展了一类通过动力学控制的(Z)-选择性交叉烯烃复分解反应（Z-selective cross-metathesis，ZCM），直接合成直链(Z)-α,β-不饱和酯类化合物。（Synthesis of Linear (Z)-α,β-Unsaturated Esters by Catalytic Cross-Metathesis. The Influence of Acetonitrile. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 13210-13214, DOI: 10.1002/anie.201608087）

图片来源：Boston College；Angew. Chem. Int. Ed.

通过动力学控制的CM反应直接合成直链(Z)-α,β-不饱和酯是Wittig反应和炔烃氢胺化反应的重要补充。如在微管稳定剂(-)-laulimalide的合成中，两个关键的(Z)-α,β-不饱和酯结构都是通过ZCM来实现的（Scheme 1a）。通常情况下，ZCM的成功需要解决以下3个问题：1）羰基官能团可能会与金属中心配位，降低反应速率；2）为确保反应效率，通常需要其中一个烯烃底物极大过量；3）在闭环烯烃复分解反应中，电子效应不匹配（I，Scheme 1b）会利于产物的生成；而在CM反应中，电子和位阻效应有利的中间体却不利于产物的生成（II-IIIvs.IV-V），这也就要求反应活性中间体的“寿命”要足够长，迫使反应通过电子和位阻效应不利的中间体得到(Z)-烯烃产物。

Scheme 1. (Z)-式烯烃复分解反应的先例与挑战。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

研究小组以1-癸烯和丙烯酸叔丁酯为底物，在苯/22 ℃条件下首先筛选金属催化剂（Table 1）。Ru-1催化的反应的Z/E选择性大于98:2，但是转化率仅有27%（entry 1）；作者随后筛选了不同的Mo催化剂，发现使用5.0 mol%的Mo-2b可以得到98:2的Z/E选择性，但是转化率仍然偏低，只有62%（entry 5）。

Table 1. 催化剂的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

研究小组继续着力优化反应条件，以期同时实现较高的转化率和Z/E选择性（Table 2）。以5 mol% Mo-3为催化剂优化时发现，反应时间延长会导致Z/E选择性降低（entrie 1 vs. 2），证实了产物在反应体系中存在异构化现象。

Table 2. 反应时间和底物比例对反应结果的影响。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了确认羰基是否与金属中心有络合作用，研究小组首先通过核磁共振推测中间体Mo-4的存在；另外一个相似中间体Mo-5的X-衍射单晶结构显示，Mo-O距离为仅为2.33Å，存在络合作用（Scheme 2）。

Scheme 2. 钼中间体的制备与表征。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在确认了羰基和金属中心具有络合作用，并可能导致反应效率降低，研究小组尝试采用具有Lewis碱性的溶剂，以弱化羰基-金属中心作用，同时又要确保溶剂和金属中心的可逆络合作用不会阻碍反应的进一步进行（Table 3）。最后发现，以乙腈作为溶剂，反应1小时，即可以71%的分离收率，94:6的Z/E选择性得到目标产物（entry 7）。不同比例的Mo-3和Me¹³CN混合物氢谱揭示了乙腈和金属中心确实存在络合作用（Figure 1）。

Table 3. 具有络合作用的溶解筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Figure 1. 基于光谱分析的钼-乙腈可逆络合。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

研究小组接着以丙烯酸叔丁酯为底物之一，考察了电中性端烯的适用性（Scheme 3）。具有不同官能团，如醚、硫醚等，都能很好的参与反应，以最高71%的收率，大于98:2的Z/E选择性得到α,β-不饱和酯。

Scheme 3. 底物适用性（一）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

α,β,γ,δ-不饱和酯3a和3b也可以很好的参与反应，得到如Scheme 4所示的系列E,Z-二烯产物，收率可达88%，新生成的碳-碳双键Z/E可达95:5至98:2。值得注意的是，在上述反应中，并未使用乙腈或四氢呋喃等弱Lewis碱性溶剂，原因在于3a或3b的羰基官能团不会与金属中心发生络合作用。

Scheme 4. 底物适用性（二）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，研究小组将该方法用于(-)-Laulimalid关键中间体的合成，两次运用本次发展的方法学，分别得到91:9（从6到7）和94:6（从9到10）的Z/E选择性（Scheme 5）。

Scheme 5. (-)-laulimalide合成片段C1-C12的立体选择性合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608087/abstract

（本文由岐黄柚子茶供稿）