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Acc. Chem. Res.:质子耦合电子转移在有机合成中的应用

Robert R. Knowles教授可谓是美国普林斯顿大学化学系的新星,从2011年至今5年时间已经斩获7篇JACS,另有AngewChem. Sci.ACS Catal.各一篇,数量不可谓多,但是每一篇都是质量上乘、独具特色,将“质子耦合电子转移(Proton-Coupled Electron Transfer, PCET)”成熟地应用于有机合成方法学中。近年来,光催化成为了有机合成方法学的一大热门,Acc. Chem. Res.也适时的推出了“光催化专辑”,其中就包括Knowles教授的大作(Synthetic Applications of Proton-Coupled Electron Transfer. Acc. Chem. Res., 2016, 49, 1546–1556, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00272),该文完整的阐述了该研究小组发展PCET的历程,今天就让我们一起来解读一下吧~

图片来源:Princeton University


氢原子转移(Hydrogen atom transfer,HAT)是一种直接生成自由基中间体的基元反应。催化的HAT过程可以分为还原性HAT(底物为H受体)和氧化性HAT(底物为H供体)。目前的报道的方法大多局限于C-H键的直接均裂,其他的如O-H键、N-H键以及π-体系(如酮和亚胺)等的HAT过程,因受到热化学因素限制(thermochemical constraints),仍缺少有效的活化方法。

Figure 1. 传统HAT反应的挑战。图片来源:Acc. Chem. Res.


如Figure 1所示,对于还原性HAT过程,常见H供体Mn-H的键离自由能(Bond Dissociation Free Energy,BDFE,该数值反映了化学键均裂的难易程度)均大于50 kcal/mol,HAT目标产物的O-H键离自由能仅16 kcal/mol,这说明产物相对于原料更容易反应;对于氧化性HAT过程,如酰胺的N-H键BDFE为110 kcal/mol作用,而HAT目标产物的BDFE要小于98 kcal/mol,整个过程的吉布斯自由能是升高的(约12 kcal/mol),因此属于热力学禁阻。


自然界存在的大量氧化还原反应(如光合作用、呼吸作用等)中,电子的转移经常伴随着质子的同步迁移,这种现象称为质子耦合电子转移(Proton-Coupled Electron transfer, PCET)。PCET与传统的氧化还原反应最大的不同在于:电子和质子可以来自相同或不同的供体,流向相同或不同的受体。从热力学角度分析, HAT的难易程度取决于BDFE的大小,后者与H原子供体的pKa大小及其共轭碱的还原性密切相关,然后事实上这两种因素往往呈现负相关(Figure 2A);对于多位点的PCETs,北卡罗莱纳大学教堂山分校的James M. Mayer教授提出了新的适用于PCET的热力学图形公式(Figure 2B),并引入“有效键离自由能”(effective BDFE,常标记为“BDFE”)的概念。在这个过程中,pKa和还原电势没有直接的相关性,可以分别调节,使得“BDFE”的可变范围增大,从而实现化学键的选择性活化,如在强、弱C-H键同时存在的情况下,可以选择性的活化较强的C-H键(Figure 2C)。

Figure 2.(A)决定BDFE的热力学循环图示;(B)PCET过程的“有效键离自由能”;(C)PCET机理;(D)PCET的动力学优势。图片来源:Acc. Chem. Res.


PCET比分步的质子迁移/电子转移过程更具有动力学优势,反应的能垒更低(Figure 2D),因此温和条件下的HAT可能性大大提高。事实上,生物体内的酶正是利用了这种动力学优势,才得以在水相、温和条件下发挥高效催化活性,从而保障生物体的新陈代谢。


还原性PCET催化


苯乙酮的还原电势约为-2.48V(vs Fc),且羰自由基的O-H键的BDFE仅为26 kcal/mol,这说明了传统的H自由基对羰基的加成反应几乎不可行。Knowles教授设想利用光催化剂/布朗斯特酸的组合来实现还原性PCET,生成羰自由基(ketyl radical),进而发生分子内羰基和α,β-不饱和酯的还原偶联反应,其中二氢吡啶(Hantzch Ester)为最终的H原子供体(Figure 3)。

Figure 3. 羰基-烯烃的还原偶联反应机理。图片来源:Acc. Chem. Res.


Knowles研究小组首先利用Mayer公式计算了系列还原态光催化剂/酸组合的“BDFE”,并在实验中验证了:(1)当“BDFE”明显高于羰自由基O-H的BDFE(26 kcal/mol)时(>33 kcal/mol),没有产物生成:(2)当“BDFE”接近或小于26 kcal/mol时,反应可以得到较高的收率(Table 1)。接下来的底物适用性考察也取得了不错的结果,收率普遍在70%,甚至80%以上。

Table 1. 反应效率与“BDFE”的相关性。图片来源:Acc. Chem. Res.


基于布朗斯特酸在上述反应中的重要作用,Knowles小组尝试将手性磷酸引入到类似的羰基-亚胺的还原偶联反应中,成功实现了不对称PCET催化(Figure 4)。

Figure 4. 基于还原性PCET的不对称氮杂-频哪醇环化反应。图片来源:Acc. Chem. Res.


氧化性PCET催化


酰胺氮自由基在有机合成中应用广泛,一般通过N-X键(如N-Cl、N-O键等)的均裂或者强氧化剂对酰胺N-H键的单电子氧化来实现,因为酰胺N-H键具有过高的BDFE(~100-110 kcal/mol),目前尚未实现其直接HAT(Figure 5)。

Figure 5. 酰胺氮自由基的生成途径。图片来源:Acc. Chem. Res.


Knowles研究小组设计了如Figure 6所示的烯烃分子内碳胺化:利用光催化剂(即氧化剂)/布朗斯特碱的组合来调节“BDFE”,实现对酰胺N-H键的均裂活化,生成的氮自由基优先发生分子内的加成反应,生成稳定的叔碳自由基,再进一步与贫电子烯烃发生加成反应,得到的羰基α-自由基11,可以被还原态的光催化剂还原为负离子中间体,经过质子化得到产物12

Figure 6. 分子内烯烃碳胺化反应机理。图片来源:Acc. Chem. Res.


研究小组在实验中验证了PCET对该反应具有适用性:(1)当“BDFE”远小于酰胺N-H键的BDFE(~98 kcal/mol)时,反应基本不发生;(2)当“BDFE”大于98 kcal/mol时,反应可以稳定的得到烯烃碳胺化产物。最佳条件下的底物适用性考察也显示了氧化性PCET对不同酰胺N-H键活化的强大之处,均能以优异的收率得到目标产物(Figure 7)。

Figure 7. 分子内烯烃碳胺化反应的底物适用性。图片来源:Acc. Chem. Res.


接下来研究小组考虑发展烯烃氢胺化反应的可行性。理论上,在生成如Figure 6所示的烷基自由基中间体10后,需要额外的H原子供体才能完成催化循环。然而,通常H原子供体的BDFE较小,因此能否选择性的活化酰胺N-H键而非H原子供体成了最大的挑战。Knowles研究小组筛选了系列常用的H原子供体,最后发现20 mol%的苯硫酚可以很好的促进氢胺化产物的生成(Figure 8)。

Figure 8. 分子内烯烃氢胺化反应的底物适用性。图片来源:Acc. Chem. Res.


苯硫酚S-H键的BDFE仅79 kcal/cal,且已有报道其可以参与的氧化性PCET过程,研究小组进行了不同浓度组分(酰胺底物、磷酸铵和苯硫酚)对Ir催化剂的发光淬灭实验,发现苯硫酚的存在与否对淬灭实验没有影响。进一步的DFT理论计算结果表明,在CH2Cl2中,酰胺-磷酸根复合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根复合物的BDFE低5.2 kcal/mol,因而N-H键优先被活化(Figure 9)。

Figure 9. 氢胺化反应选择性的起源。图片来源:Acc. Chem. Res.


键弱化催化


具有氧化还原性质的金属配合物往往对不同的化学键(C-H键、O-H键、N-H键等)具有一定的弱化作用(Figure 10A)。西班牙格拉纳达大学(University of Granada)的Juan. M. Cuerva教授和德国波恩大学的Gansauer教授等报道,Cp2TiCl可以极大的弱化水分子的O-H键(键能降低约60 kcal/mol),Knowles研究小组受此启发,设想将TiIII配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化,以期实现其“温和均裂”(Figure 10B),同时生成TiIV-氮杂烯醇化物,可以作为亲核试剂与亲电试剂(如贫电子烯烃)发生反应,得到氢胺化产物(Figure 11)。

Figure 10. 络合作用带来的键弱化效应。图片来源:Acc. Chem. Res.

Figure 11. Ti/TEMPO共催化的分子内共轭胺化反应机理。图片来源:Acc. Chem. Res.


研究小组使用TEMPO作为H受体,尝试了Cp2TiCl和(t-BuCp)2TiCl,并没有得到目标产物,可能的原因是TEMPO本身可以和TiIII形成络合物,尽管Ti-O较弱(BDFE仅25 kcal/mol),仍会使催化剂失活。当使用大位阻的Cp*2TiCl和TEPMO联合催化(Ti-O键能~2 kcal/mol)时,可以以98%的收率得到氢胺化产物(Table 2)。

Table 2. 共轭胺化反应条件的优化。图片来源:Acc. Chem. Res.


结语:

Knowles研究小组从无机化学和生物化学的研究结果中获得启发,将光催化与协同的质子耦合电子转移(PCET)结合起来,实现了羰基和酰胺N-H键的温和活化,可以与不同的试剂发生高效偶联反应。而上述研究结果的意义并不仅仅在于方法学本身,更重要的是反应背后的基本原理,以及考虑如何解决化学难题的思维方式,尤其值得我们学习。


http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.accounts.6b00272


(本文由岐黄柚子茶供稿)


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