Science：一种催化剂与两个手性中心

副标题：催化剂控制的消旋烷基亲核试剂和亲电试剂的双对映汇聚式偶联

大家都知道，药物的手性往往决定了它是良药还是毒药。然而，在很长一段时间中，在药物分子中很常见的C_SP³-C_SP³ 键的构建，主要通过烷基亲核试剂和烷基亲电试剂的取代反应（S_N1及S_N2），该反应底物范围窄、易发生副反应（如消除HX或重排）且立体化学控制困难。随着过渡金属催化剂的发现和应用，C_SP³-C_SP³ 键构建的诸多问题都得到了解决，大大加速了新物质的制备，但其中立体选择性控制却仍然是学术界面临的一大挑战。以对映选择性合成含有β,β-双烷基取代手性中心的羰基化合物为例（生物活性分子中含有此结构），通常的方法是对α,β-不饱和羰基化合物进行1,4-加成，但由于α,β-不饱和酰胺的亲电性较弱，往往需要活性较高的亲核试剂如格氏试剂，然而格氏试剂的官能团兼容性差，应用受限。

镍在地壳中含量丰富，镍催化的烷基亲电试剂的亲核取代反应已经是很成熟的反应，且底物范围广。另外，也有少数课题组报道了镍催化的消旋的亲电试剂与烷基亲核试剂（Science, 2017, DOI: 10.1126/science.aaf7230; ACS Cent. Sci., 2017, 3, 692），或者消旋的亲核试剂（仅限于2-zincated-N-Boc-pyrrolidine）与烷基亲电试剂（J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 3718；J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10946; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 5821）的对映汇聚式取代反应。而消旋的烷基亲电试剂和烷基亲核试剂的双对映汇聚式偶联（doubly enantioconvergent coupling）却没有任何进展。近日，加州理工学院的Gregory C. Fu教授（点击查看介绍）团队做出突破，他们利用卤代镍和噁唑啉类配体形成的手性镍催化剂，将消旋的烷基亲电试剂和消旋的烷基锌试剂进行偶联，得到单一立体构型的产物，即实现了双对映汇聚式合成。相关结果发表在Science 上。

烷基-烷基键形成。图片来源：Science

首先，作者用非手性的碘代烷烃和消旋的β-溴化锌-β-烷基酰胺来考察对映汇聚式偶联反应（下图）。在最优条件下，β-溴化锌戊酰胺与正己基碘反应，以90％的ee值和95%的收率得到目标产物，且该反应能够以克级规模制备。这一结果表明该催化剂不是将消旋的亲核试剂进行简单的动力学拆分，而是将亲核试剂的两个对映异构体选择性地转化为单一的对映异构体。随后，作者对底物的适用性进行考察。结果发现收率和ee值都非常不错，含有不同官能团（烯基、硅醚、三氟甲基、乙酰基、酯基、酮羰基、氯、溴、氰基、亚胺、酰胺、噻吩等）的碘代烷烃都能很好的进行反应，以优异的ee值和较高的收率得到产物。当环己基碘（entry 18）在该条件下反应时，能够以优异的ee值（93%）得到产物，但是产率较低（49%）。对反应条件稍微进行优化，就能提高反应的收率同时ee值几乎不变（87% 收率、92% ee值）。在此条件下，一系列仲烷基碘都能够兼容该反应（entry 18-23），包括氧杂环和氮杂环。此外，该反应中消旋的亲核试剂不仅仅局限于上文提到的单一的亲核试剂2-zincated N-Boc-pyrrolidine，对于R³上带有不同取代基（如甲氧基、氯、硅醚等）或者不同类型的酰胺（如Weinreb酰胺）的消旋的亲核试剂都能兼容该反应，以优异的ee值和较好的收率得到产物（entry 24-38）。

消旋的烷基锌试剂与非手性碘代烷烃的偶联。图片来源：Science

随后，作者对消旋的炔丙基亲电试剂和消旋的烷基锌试剂的双对映汇聚式偶联进行探索（下图）。他们发现，只需将上述噁唑啉配体改造成L2后，并且炔丙基溴和β-溴化锌酰胺的比例为1：1，就能以良好的对映选择性（92% ee值）、非对映选择性（98：2 dr值）以及产率（74%）得到产物（entry 1），并且能够以克级规模制备。当催化剂的量降低一半时，反应的收率有所下降，且该反应对空气和水不是特别敏感。反应的底物范围也是相当宽泛，对于炔丙基溴化物上的取代基R²，醚、乙缩醛、炔基、烯基、酯基、氯以及呋喃等取代基（entry 5-15）都能够兼容该反应。此外，炔烃上的不同硅取代基也是可以耐受的（entry 16-18）。β-溴化锌酰胺上的取代基R²和R³也能耐受各种取代基，例如烯基、酯基、氯、醚、呋喃以及Weinreb酰胺等，都能以优异的对映选择性和非对映选择性以及较好的产率得到产物（entry 19-30）。接下来，作者对反应机理进行探究，当向反应体系中加入TEMPO时，检测到两个底物的加合物，表明反应过程中存在自由基。但为了获得很好的立体选择性，必须要区分两个烷基取代基（R³和CH₂CONR²）。因此，作者认为双齿配体L2要比三齿配体更有效，因为在立体化学决速步中，前者的较低配位数可以便于金属离子选择性地识别酰胺上的氧原子，从而使烷基得以区分。

双对映汇聚式偶联。图片来源：Science

最后，作者还将产物进行衍生化，如酰胺可以转化为伯醇、叔胺和二烷基酮，且没有消旋化；而末端炔可以在Pd还原下以较高的收率部分或完全还原为烯烃或者烷烃、发生Sonogashira偶联或Click反应、水合为酰胺、或转化为吲哚或苯并呋喃衍生物等。

产物衍生化。图片来源：Science

总结

Gregory Fu教授团队实现了镍催化的消旋烷基亲电试剂和消旋烷基锌试剂的双对映汇聚合成，得到单一立体构型的产物。该反应条件温和、底物适用性广、官能团兼容性强，且后期可以进行一系列的衍生化。基于以上成功尝试，该团队正在考虑拓展双对映汇聚反应的应用，比如底物范围涵盖活化或非活化的亲电试剂以及共轭或非共轭的亲核试剂。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalyst-controlled doubly enantioconvergent coupling of racemic alkyl nucleophiles and electrophiles

Haohua Huo, Bradley J. Gorsline, Gregory C. Fu

Science, 2020, 367, 559–564, DOI: 10.1126/science.aaz3855

导师介绍

Gregory C. Fu

https://www.x-mol.com/university/faculty/448

（本文由峰千朵供稿）