抗癌小分子为中老年女性肥胖问题带来希望

一个广为流传段子里说，俄罗斯美女如云，但“保质期”太短。意思是窈窕的俄罗斯美女到了中老年，体重极容易失控，变成威武的俄罗斯大妈。虽然这只是网络上的笑话，但其中确实也反映了一个生活中常见的现象——女人到了中老年容易发胖（其实男人也是一样啊）。当然，这里面的原因很多，有饮食结构的效应，有生活方式的影响，也有生理变化的作用。科学家发现，绝经后女性体型发胖与雌激素水平的剧烈下降有密切关系。

俄罗斯美女的变迁。图片来源于网络

实际上，正常水平的雌激素除了能够维持女性的第二性征、参与生殖外，还是女性健康的一道天然护盾。女性绝经后，身体步入老年的主要标志就是雌激素水平的下降，这导致绝经后女性多种疾病风险的增加，例如心脏病、高血压、肥胖和糖尿病。而其中，肥胖又是最容易被忽视并与多种疾病有关的亚健康状态。帮助中老年女性解决肥胖问题有利于改善她们的整体健康指标。

如果能找到一种可以代替雌激素的物质，是否就能实现减肥了呢？

美国新墨西哥大学的科学家正是带着这样的猜想试图开展研究工作，他们发表在Science Translational Medicine 上的工作表明，一种名为G-1的小分子化合物很有希望帮助解决绝经女性的肥胖及代谢紊乱问题。G-1是一种原本用于癌症治疗的临床I期分子，是G蛋白偶联雌激素受体GPER的激动剂。当乳腺癌患者服用他莫昔芬或氟维司群等雌激素受体阻断剂时，G-1仍然可以激活细胞的GPER。癌症和肥胖虽然是完全不同的疾病，但在这个案例中它们都和雌激素水平低（或受阻）有关。

雌激素E2以及抗癌小分子G-1结构。图片来源：Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 2252

研究人员在小鼠身上验证了G-1的减肥功效。在正常喂养的情况下，低雌激素水平的雌性小鼠（OVX）很容易发胖并得上糖尿病。给雌性小鼠喂食高脂肪的饲料就更不用说了，胖的飞起。养肥小鼠后，研究人员给它们注射G-1，发现饲料不变的情况下小鼠成功减重，进一步测试发现体脂水平显著下降。

注射G-1的小鼠体重（上）和体脂水平（下）明显下降。图片来源：Sci. Transl. Med.

但这里有个疑问了，小鼠减重会不会是因为药物导致的兴奋，继而使运动量增加导致减肥呢？研究者也想到了这一点，于是通过实验证实，这些打了药的小鼠非常“争气”地保持懒惰，运动量并没有明显变化。

注射G-1的小鼠活动量并未明显增加。图片来源：Sci. Transl. Med.

既然没多动弹，小鼠减重的原因就只能从代谢上找了。研究人员果然发现，注射G-1后，小鼠的棕色脂肪组织和肌肉组织上线粒体表达量大为提升，这导致了小鼠单位时间能耗显著提升。说得通俗点，注射药物后，小鼠就算躺着不动，喘气就能燃烧脂肪。

注射G-1的小鼠棕色脂肪组织（上）和肌肉（下）上线粒体相关基因表达量上调。图片来源：Sci. Transl. Med.

注射G-1的小鼠单位时间能耗上升。图片来源：Sci. Transl. Med.

前面的实验结果都是在雌鼠身上做的，那对于雄鼠的效果怎么样呢？毕竟中老年男性同样也面临着肥胖的困扰呀。对于雄鼠，就不需要特意做低雌激素水平的表型了，因为本来就低嘛。实验结果表明，G-1并不能使肥胖雄鼠减重，不过却能改善糖尿病的症状。这说明，G-1对肥胖和糖尿病可能分别具有独立的功能。但总体上还是雌鼠的收益最大，既减肥又治糖尿病。

从这项研究可以看到，GPER有潜力作为治疗肥胖、糖尿病、癌症等多种疾病的靶点，同时其选择性激动剂G-1分子具有很强的应用潜力。当前市场上的减肥药物，安全且有效的寥寥无几，祝愿后续开发顺利，为中老年女性的健康保驾护航！

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Preclinical efficacy of the GPER-selective agonist G-1 in mouse models of obesity and diabetes

Geetanjali Sharma, Chelin Hu, Daniela I. Staquicini, Jonathan L. Brigman, Meilian Liu, Franck Mauvais-Jarvis, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Jeffrey B. Arterburn, Helen J. Hathaway, Eric R. Prossnitz

Sci. Transl. Med., 2020, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau5956

（本文由氘氘斋供稿）