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Pd催化的不对称C-H活化：手性二茂铁衍生物的合成
二茂铁是历史上首个金属茂基配合物，具有芳香性，其衍生物在医药、材料等领域应用广泛。手性二茂铁衍生物在不对称催化领域中发挥着重要作用。目前，手性二茂铁衍生物的合成主要有以下途径：（1）消旋二茂铁衍生物的手性拆分（chiral resolution），如Fu催化剂的合成（Figure 1A）；（2）手性辅基的诱导的非对映选择性官能化，如Josiphos的合成（Figure 1B）；（3）不对称催化，理论上最高效的方法，但是目前报道较少[1]。
Figure 1．手性二茂铁衍生物（图片来源：wikipedia）
芳基化是Pd催化的sp2 C-H活化中研究的较多、较成熟的反应之一。当二茂铁具有单一的可以作为导向基团取代基时，如果能够实现邻位芳基化反应，二茂铁骨架便产生了平面手性（Scheme 1）。
Scheme 1. Pd催化的芳香烃的sp2 C-H芳基化反应
手性氨基酸配体是C-H活化领域的超级大牛余金权教授（具有超高的H-index和Hair-index）的代表作之一，它在Pd催化的C-H活化中具有双重作用：（1）配体加速效应，使反应可以在较温和的条件下进行；（2）为反应的立体控制提供了可能性。（余金权教授课题组主页：http://www.scripps.edu/yu/#ad-image-0）
受此启发，上海有机化学研究所的游书力研究小组设想将Pd(II)/手性氨基酸催化体系用于手性二茂铁衍生物的合成[2]。研究人员以胺甲基二茂铁和苯基硼酸为模板底物，10 mol%的Pd(OAc)2为催化剂，筛选了多种L-氨基酸作为手性配体。最后发现，当使用20 mol%的Boc保护的L-缬氨酸为配体时，反应可以得到79%的收率，98% ee。随后的底物适用性研究表明，不同取代的芳基硼酸均可以很好的参与该反应，得到90%以上的ee值（Scheme 2）；当使用烷基硼酸（如甲基硼酸）时，反应收率急剧下降（仅14%）。
Scheme 2. Pd/手性氨基酸催化合成手性二茂铁衍生物（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 86–89）
从其中的一个产物(Sp)-3n出发，只需一步反应便可以得到手性膦配体(Sp)-L1，用于丙二酸甲酯与烯丙基醋酸酯的烯丙基化反应时，尽管其立体选择性控制不尽如人意（15% ee），却也至少提供了二茂铁骨架膦配体合成的一种新途径（Scheme 3）。
Scheme 3.手性二茂铁膦配体的合成及应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 86–89）
相比于上述芳基硼酸参与的C-H芳基化反应，两个芳香化合物的直接C-H/C-H偶联反应具有完美的原子经济性。基于这种考虑，游书力研究小组将芳基硼酸换为非官能化的富电子芳基化合物（利于第二重C-Pd键的区域选择性形成），以双C-H活化的方式实现了系列手性二茂铁衍生物的高效合成[3]。模板反应使用10 mol%的Pd(OAc)2，20 mol% Boc保护的L-异亮氨酸，在10 mol%苯醌/空气条件下，以71%的分离收率，99%的ee值得到偶联产物（Scheme 4）。
Scheme 4. Pd催化的不对称C-H/C-H偶联反应合成手性二茂铁衍生物（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2544–2547）
具有不同取代基的二茂铁，如醛，叔醇，三甲基硅基等，都可以很好的参与反应，ee值高达99%（Scheme 5）。
Scheme 5. 不同取代的二茂铁参与的不对称C-H/C-H偶联反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2544–2547）
多种非官能化的芳香环类化合物（如苯并呋喃、呋喃、噻吩、吡咯、吲哚等）参与的不对称C-H/C-H直接反应也都可以稳定地得到目标产物，收率和ee值分别高达86%和99%（Scheme 6）。
Scheme 6. 富电子芳杂环参与的不对称C-H/C-H偶联反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2544–2547）
Pd(0)与卤代物等发生氧化加成，生成的Pd(II)中间体也可以参与惰性C-H键的活化。基于此策略，游书力研究小组[4]和中国科学技术大学的顾振华教授小组[5]，于2013年，同时独立报道了Pd(0)催化的二茂铁衍生物的不对称合成。两篇报道的底物都是邻位卤代的二芳基酮类化合物，只是碘代与溴代的区别；催化体系均为Pd(OAc)2/BINAP，产物的ee值均在90%以上，不同的是游书力小组报道的反应钯催化剂用量较低（2.5% vs 5%），缺点是反应时间也相应的延长（Scheme 7）。
Scheme 7. 两组类似反应的最优条件比较
除此之外，顾振华小组报道的反应重点考察了茂基金属化合物的普适性，包括二茂铁取代基（包括含手性中心的官能团）和二茂钌类化合物（Scheme 8A）[5]；而游书力小组的反应在考察了底物的适用性之后，利用产物已有的官能团进行巧妙的衍生，合成了新型的手性氮-膦配体（Scheme 8B）[4]。
Scheme 8. 两组类似反应的不同侧重点比较（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4841–4844；J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4472–4475）
结语：
二茂铁的特殊结构与性质决定了其官能化的局限性，其中C-H活化的途径具有完美地原子经济性和步骤经济性，而以不对称C-H活化的方式构建二茂铁的平面手性尤其难得可贵。
参考文献：
1. Enantioselective Synthesis of Planar-Chiral Phosphaferrocenes by Molybdenum-Catalyzed Asymmetric Interannular Ring-Closing Metathesis. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 2136–2137.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja910348z
2. Enantioselective Synthesis of Planar Chiral Ferrocenes via Palladium-Catalyzed Direct Coupling with Arylboronic Acids. J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 86–89.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja311082u
3. An Enantioselective Oxidative C–H/C–H Cross-Coupling Reaction: Highly Efficient Method To Prepare Planar Chiral Ferrocenes. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2544–2547.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b00127
4. Enantioselective Synthesis of Planar Chiral Ferrocenes via Pd(0)-Catalyzed Intramolecular Direct C–H Bond Arylation. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4841–4844.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja500444v
5. Palladium-Catalyzed Intramolecular Asymmetric C–H Functionalization/Cyclization Reaction of Metallocenes: An Efficient Approach toward the Synthesis of Planar Chiral Metallocene Compounds. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4472–4475.
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja500699x
（本文由岐黄柚子茶供稿）