《Science》：如何让有机合成比分子内重排更快？

化学反应的一个核心理论就是分子之间的碰撞引起化学键的断裂和重新组合。显然，在碰撞瞬间的底物分子构型对反应产物具有决定性影响，这一点在有机合成中也尤为重要。有机合成通常涉及中间体单分子反应性和双分子反应性之间的竞争，为了控制中间体的反应性，化学家们想出了一种方法，就是通过低温来使其生存期延长以便于与另一种分子混合反应，温度范围通常控制在零下78到零下100摄氏度之间，略高于很多有机溶剂的熔点。为了避免在混合过程中出现分子内结构重排，混合的过程必须要非常快，而微流体技术正是可以实现快速混合的技术。不过还有一个难题没有解决，在低温下有机溶剂液体的黏度很高，在装置中的流动变得非常困难。

为了解决这一难题，日本京都大学吉田润一（Jun-ichi Yoshida）教授和韩国浦项科技大学Dong-Pyo Kim教授领导的合作研究团队，成功地研发出了一种微流体装置，在很低的温度下也能实现亚毫秒级的混合和反应（Submillisecond organic synthesis: Outpacing Fries rearrangement through microfluidic rapid mixing. Science, DOI: 10.1126/science.aaf1389）。

Jun-ichi Yoshida教授（左）和Dong-Pyo Kim教授（右）

该团队在之前的不锈钢微流体装置的基础上，进一步缩小了混合装置尺度。他们设计出了独特的蛇形3D微管结构，并增加了其中的弯道数量，这使得混合过程更有效率，模拟计算也证实了这一点。在得到积极的模拟结果后，该团队精心挑选了一种叫做氟乙烯丙烯-聚酰亚胺薄膜的高分子材料来制作这种微流体装置，这种高分子材料在低温和高压下都能保持很高的韧性，并且化学惰性也很好。他们先是用紫外激光在聚酰亚胺薄膜上刻出设计好的结构，再用热熔粘合的方法一步将六层这种薄膜组合到一起（下图A）。制得的芯片微反应器（chip microreactor，CMR，下图D\E）的内部反应空间由1毫米长的方形截面微管（高125微米，宽200微米）组成，总体积为25纳升（下图B\C）。

为了验证这种微流体反应装置的性能，该团队用其进行了双分子的碳-碳偶联反应，该反应能够在一个底物分子（下图化合物1）发生阴离子弗里斯重排反应（Fries rearrangement）之前就进行完毕。而通常情况下，这种在天然化合物全合成过程中很常见的重排反应，要比碳-碳偶联先发生（如下图）。

在这种微流体反应装置亚毫秒级的反应中，产物的化学选择性达到了80%，甚至是90%以上（如下图）。

他们还利用这种方法合成出了具有驱虫活性的药物afesal（2-(acetyloxy)-5-chloro-N-(2-chloro-nitrophenyl)-benzamide）。在这个合成路线中，虽然之前有报道O-乙酰官能团与有机锂的反应不兼容，但是在这种装置中的亚毫秒时间尺度内，O-乙酰官能团并没有造成不利影响。这就为afesal提供了一个简单的合成路线。

这种微流体反应装置虽然体积小，但它的快速连续流动性还是提供了5.3克/小时的合成能力。因此，这种小巧的系统在工业化学合成中也有巨大的应用潜力。

http://science.sciencemag.org/content/352/6286/691

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）

做实验、发文章、报项目……除了不能求文献，与学术有关的问题都能唠唠！