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JACS:虎皮楠生物碱(-)-Caldaphnidine O的不对称全合成

虎皮楠生物碱因其复杂的环系骨架结构和多样的生物活性而备受有机合成化学家的青睐。自上世纪八十年代开始,陆续有Heathcock、Carreira、李昂、Smith、Hanessian、Fukuyama、Dixon、翟宏斌、邱发洋、徐晶、高栓虎、Sarpong等小组完成了超过二十个虎皮楠生物碱分子的全合成工作。近日,南方科技大学徐晶点击查看介绍课题组利用自由基串联环化策略构筑出(-)-Caldaphnidine O的骨架并完成其首次不对称全合成工作。该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.


(-)-Caldaphnidine O于2006年被中国科学院上海药物研究所岳建民院士课题组分离出来,属于bukittinggine-type虎皮楠生物碱。它具有9个连续的手性中心,其中包括3个季碳手性中心。因此,合成上具有很大的挑战性。


本文基于对虎皮楠生物碱Dapholdhamine B的首次不对称全合成(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 11713-11720,点击阅读详细)中发现的一个意外的副反应,因而设计了以自由基串联反应为关键策略的合成路线,最终完成了(-)-Caldaphnidine O的首次不对称全合成工作(见下图1)。

图1. 关键反应。图片来源:徐晶课题组


黄原酸酯1在Barton-McCombie的反应条件下,意外得到了1,5-HAT的产物3。于是推测该策略可以用于Caldaphnidine O的全合成工作中。其逆合成分析见下图2。

图2. 逆合成分析。图片来源:徐晶课题组


首先,可以通过上述自由基串联环化策略从二烯炔化合物5构筑(-)-Caldaphnidine O的骨架,而5可以通过碘代物6经过Kagan-Molander偶联反应得到。最终,6可以通过已知手性化合物7经过分子内的aza-Michael addition (IMAM) 和扩环反应得到。


具体的合成路线(见图3):作者从双环化合物7开始,经过分子内的aza-Michael addition (IMAM) 和几步修饰迅速得到三环化合物10,经扩环后得到一对差向异构体13a13b。经硼氢化-碘代后再通过Kagan-Molander偶联反应得到四环产物14a14b,二者结构均由X-ray单晶衍射证实。再通过优化的消除条件得到二烯15,一锅法脱除Bn和Ts双保护以及胺上炔丙基得到二烯炔5。通过之前的自由基串联环化策略得到Caldaphnidine O骨架16。最终,经过Swern氧化,Wittig反应及氢化得到天然产物(-)-Caldaphnidine O。

图3. (-)-Caldaphnidine O的全合成。图片来源:徐晶课题组


该研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上,实验部分由徐晶课题组的郭联东胡晶平、张焱、涂文通、张越蒲凡合作完成。徐晶课题组常年诚招有机合成博士后、科研助理与博硕研究生候选人,欢迎关注!


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Enantioselective Total Synthesis of (-)-Caldaphnidine O via a Radical Cyclization Cascade

Lian-Dong Guo, Jingping Hu, Yan Zhang, Wentong Tu, Yue Zhang, Fan Pu, Jing Xu*

J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 13043-13048, DOI: 10.1021/jacs.9b07558


导师介绍

徐晶

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