华东师范大学研发非线性DNA分子电路用于生物分析

近日，华东师范大学在合成生物计算机方面取得新进展，基于超灵敏分子开关的非线性输入/输出的生物学特性，通过协同变构基元组合实现DNA分子电路的非线性输入/输出行为，并基于此实现了对生物分子的超灵敏测量。相关研究结果发表在ACS Synth. Biol.。

2018年，Cell杂志发表专访“未来是合成生物学的天下”，指出合成生物系统和分子越来越多地被用来推动生物应用和发现，发展工程化分子电路式生物合成手段或许推动21世纪的制造业。迄今为止，生物学还没有接近成为一门工程学科，我们需要更好地扩展对生物学的理解，并将其与分子计算机设计原则相结合，以使我们能够构建分子或工程化电路，或者按照需要运行的整个基因组。

化学反应网络是衔接从低维度的生物信息到高维度的生物行为的关键，其中非线性是最为普遍存在的调控方式。生物体利用复杂的化学反应网络执行精细的生物功能，比如自组织、细胞分化和迁移。具有信息处理功能的合成生物电路的发展为分子诊断、智能治疗和适应性材料等的进一步发展提供了新的机遇。为此，基于DNA链置换技术的无酶DNA分子反应体系由于其特定的碱基结合规则和可预测的动力学行为受到大家的青睐，例如利用核酸反应网络构建的纳米器件、成像处理、布尔逻辑电路和类神经元计算等功能。但是，纯DNA化学反应网络线性的速率响应关系使得它无法实现剧烈的速率转变，限制了它在以非线性输入/输出为基础构建精细复杂功能的化学反应网络上的进一步应用。

针对这一问题，华东师范大学裴昊教授指导博士生赖魏成功构建了具有非线性输入/输出行为响应的DNA分子电路。利用超灵敏分子开关的生物学特性，结合协同变构基元实现了DNA分子电路的高阶非线性输入/输出行为。其中协同变构基元具有配体响应的特点，当结合一个配体时会增加基元对下一个配体结合的亲和力，类似于血红蛋白对氧分子的正协同结合作用。只有在两个结合以上结合位点存在时，DNA反应基元对配体浓度的响应才呈现S型的非线性关系。该策略的创新之处在于巧妙利用了DNA发夹结构的变构与配体响应的协同结合机制，既能保证DNA化学反应网络的可编辑特性也可以根据配体设计对应的结合适配体，从而保证该策略在DNA化学反应网络上的通用特性。这些超灵敏分子开关是真核细胞的信号网络形成高阶非线性行为的核心组件，其功能是将小的输入信号的变化转化为输出信号的极大变化，从而实现非线性的输入/输出控制。其超灵敏的配体浓度响应特性为智能分子诊断和检测提供了新的思路。

该研究工作得到了国家自然科学基金委优秀青年基金和上海市启明星计划的支持。

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Nonlinear Regulation of Enzyme-Free DNA Circuitry with Ultrasensitive Switches

Wei Lai, Xiewei Xiong, Fei Wang, Qian Li, Li Li, Chunhai Fan, Hao Pei

ACS Synth. Biol., 2019, DOI: 10.1021/acssynbio.9b00208

导师介绍

裴昊

https://www.x-mol.com/university/faculty/39473