Science子刊封面：痒了就只能挠？这也许是病，能治

痒，看到这个字真就让人头皮发麻。蚊子叮个包，或者皮肤过敏，甭管哪个地方，只要痒起来，那感觉让你挠到欲罢不能，挠到怀疑人生，甚至挠到破皮流血还是止不住想挠。

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皮肤瘙痒的感觉是由皮肤上的外围初级感觉神经元的传入纤维传递到位于背根神经节和三叉神经节的细胞机构，随后传输到脊髓背角，最终进入大脑。生活中的蚊虫叮咬造成的瘙痒属于急性瘙痒，一般人们认为这是一种保护机制，对消除刺激物有重要的作用。瘙痒持续时间超过六周时被称为慢性瘙痒。在临床上，慢性瘙痒从身体上和心理上折磨着广大患者，并形成瘙痒-搔抓-瘙痒的恶性循环。虽然瘙痒在生理状态下具有保护作用，但是慢性瘙痒难以治疗，通常伴随有失眠、抑郁等并发症，这极大地降低了患者的生活质量，因此探索瘙痒的发病机制并研发减轻瘙痒症状的药物迫在眉睫。

美国NIH旗下的国立口腔与颅面研究所Mark A. Hoon博士等人曾经发现利钠肽b（natriuretic polypeptide b，Nppb）是一种与瘙痒有关的蛋白质，在小鼠脊髓神经元上存在一种受体（Npr1）能与Nppb特异性结合，使小鼠产生瘙痒的感觉。因此，Npr1是止痒药物的一个潜在靶点。最近，他们基于细胞模型的高通量药物筛选技术筛选了86,000多种化合物，最终得到了15种能够有效抑制Npr1活性的化合物，并将其中一种可能适合作为药物的化合物用于小鼠实验，证明其可以有效减少小鼠的抓挠次数，这为解决瘙痒的有关疾病提供了一种可能。相关工作发表在Science Translational Medicine 上，并被选为封面文章。

当期封面。图片来源：Sci. Transl. Med.

为了确认人背根神经节细胞（dorsal root ganglia，DRG）是否合成Nppb，作者基于定量聚合酶链反应（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）和双标记原位杂交（double-label in situ hybridization）进行了证明。结果表明，在人和鼠DRG中Nppb的数量和分布都很相似。另外，如果Nppb在人身上的作用机理与小鼠一样时Npr1应该在脊髓中存在，双标记原位杂交实验结果证实了这一猜测。这些结果都证明了人体同样可以合成Nppb，并且作用机理与小鼠一致。

定量聚合酶链反应和双标记原位杂交实验证明人和鼠DRG中Nppb的数量、分布和作用机理都是相似的。图片来源：Sci. Transl. Med.

作者接着基于高通量定量筛选技术寻找能够抑制Npr1活性的化合物。他们筛选了86,000多种化合物，根据这些化合物的效价和结构等性质进行了优先排序，发现了大约1400个值得仔细研究的分子。然后，他们又利用重叠策略（overlapping strategy）排除了假阳性分子，将化合物数量降低到15个，并且发现这些分子的主体结构类似，这提示它们可能具有相同或相似的结合位点。为了进一步研究可以抑制hNPR1的分子，作者从这15个分子中选择了12个能够大量制备和纯度较高的分子进行研究。

基于高通量定量筛选技术寻找能够抑制hNPR1活性的小分子。图片来源：Sci. Transl. Med.

能够有效抑制hNPR1活性的三种化合物JS-5、JS-8和JS-11。图片来源：Sci. Transl. Med.

作者通过直接检测活体中刺激hNPR1产生的产物进行表征，发现它们都具有良好的抑制效果。其中JS-11有较高的水溶性、良好的膜渗透性，并且体内半衰期也适合作为候选药物。作者将其用于小鼠实验证明该化合物可以有效减少小鼠的抓挠行为。

JS-11在小鼠体内对NPR1活性抑制的研究。图片来源：Sci. Transl. Med.

总的来说，在本工作中作者研究了通过抑制NPR1活性对瘙痒疾病治疗的可能性，并筛选出了多种化合物用于相关药物开发。他们希望对这些活性化合物进行化学修饰以作为治疗瘙痒疾病的潜在药物。但就像其中一名作者所说，这目前只是从理论上进行了证明，说明了通过药物阻断目标受体治疗瘙痒疾病的可行性。对于该方法背后的理论基础还需要深入研究，开发一种理想的药物可能还需要很长时间。

有同学要问了，药物开发这么长的时间等不起怎么办？痒啊！笔者想说，亲，请您了解一下这个产品，无辐射，无激素，局部适用，哪里痒了治哪里……万一家里小朋友太调皮，皮痒了，也能辅助治疗……

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原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Inhibition of natriuretic peptide receptor 1 reduces itch in mice

Hans Jürgen Solinski, Patricia Dranchak, Erin Oliphant, Xinglong Gu, Thomas W. Earnest, John Braisted, James Inglese, Mark A. Hoon

Sci. Transl. Med., 2019, DOI: 10.1126/scitranslmed.aav5464

（本文由Sunshine供稿）