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手性传递:溶剂手性诱导产物手性?

手性介质作为唯一的手性源诱导不对称反应一直是有机合成的巨大挑战。由于产物的手性可追溯到天然手性源(可能会经过立体选择性反应、光学拆分等步骤),因此这类反应通常被称为“手性接力”。可想而知,自然界中数量庞大的手性溶液是非常有用的资源。目前,已经有科学家一定程度上验证了这种概念。比如,Seebach等人用(S,S)-1,4-双(二甲胺基)-2,3-二甲氧基丁烷和戊烷作为共溶剂在苯乙酮的电化学聚合中得到产物对映体过量值(ee)为23% [1];Laarhoven等人在(S)-扁桃酸乙酯中通过光环化得到螺烯衍生物ee值为2% [2],在(S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇中对硝酮进行光异构化得到的氧氮丙啶ee值为31% [2];而Gausepohl等人用硼酸基离子液体实现了磷催化aza-Baylis-Hillman反应84% ee [3]


尽管从概念到实践已经取得了长足进步,但上述反应的底物都是需要极性基团来与手性介质形成较强的相互作用从而到达区分非对映过渡态或中间体的目的,而自然界中丰富的非极性手性液体中(如单萜),因为它们只能提供弱相互作用(如范德华力),因此难以应用。

手性溶液作为唯一手性源在不对称反应中的可能机制。 图片来源:ACS Cent. Sci.


为了解决这一问题,日本京都大学Michinori Suginome教授课题组提出了一个叫做“基于催化剂的策略”(catalyst-based strategy):即利用非极性手性溶液诱导催化剂产生手性构象,然后通过非键作用将手性传递给产物。当然这种非键作用很弱,为了提供足够的能力去区别不同的手性过渡态,他们把目光锁定在一类螺旋化合物,因为已有研究显示某些螺旋化合物虽然其左手螺旋和右手螺旋正常情况是等量的,但在手性溶液(如柠檬烯、(S)-1-氯-2-甲基丁烷或(S)-5-乙基-5-丙基-十一烷)中可以一定程度地去消旋化,尽管手性纯度不够也不能量化。针对这一问题,Michinori Suginome教授课题组基于早年发现的poly(quinoxaline-2,3-diyl)s(PQXs)类化合物在引入手性侧链会自发组装成单手螺旋以及引入催化基团实现不对称催化等现象,认为即使带有非手性侧链的PQXs如果在手性溶液中也可能会形成单手螺旋,并可能在不对称催化反应中得到应用。


事实正如他们预料的一样,近日Michinori Suginome教授课题组发现含有2-(二苯基膦)苯基修饰的PQXs可以在非极性手性溶剂柠檬烯中动态地形成螺手性催化剂,并在钯催化的Suzuki-Miyaura 交叉偶联、苯乙烯硅氢化和硅硼化反应中实现手性传递,而且并不需要对映体纯的柠檬烯就能得到很好的对映选择性,甚至诱导产生的螺手性催化剂在非手性溶液中依然能催化上述不对称反应,即实现“手性记忆”。相关结果发表在ACS Central Science 上。

Suginome教授及柠檬烯作为手性溶剂实现单手螺旋诱导和不对称催化。图片来源:京都大学


确定手性溶液与螺旋高分子的最佳搭配


前文已经提到PQXs侧链的手性对形成单手螺旋很重要,同样地,在含有非手性侧链的PQXs中侧链也对手性溶液非常敏感,从而影响诱导出来的单手螺旋纯度。研究人员发现,丙氧基甲基侧链5(40)在所有测试的手性溶剂中表现最好,尤其在(R)-柠檬烯中能达到72%的se值(crew-sense excess),得到p构型的螺旋聚合物,可能末端双键对该手性诱导有重要作用。另外,对于不同聚合度的PQXs 5(DP)而言,尽管se值与聚合度DP呈非线性增加趋势,但圆二色谱信号是一致的。并且,se值随(R)-柠檬烯的ee值增加也呈非线性增加趋势。更有意思的是,对于5(1000)而言,只需要ee值为65%的(R)-柠檬烯就能诱导出最高的se值。

反应体系的筛选。图片来源:ACS Cent. Sci.


不对称Suzuki-Miyaura偶联中的应用


正如上面讨论的,配体L1只有在手性溶液中才能产生不对称催化作用,而在非手性溶剂THF中得到的Suzuki-Miyaura偶联产物只能得到外消旋混合物 (entry 1),在含有5%THF 的(R)-柠檬烯中得到产率和ee值最高的S构型偶联产物 (entry 2);相反地,用(S)-柠檬烯做溶剂则得到R构型的偶联产物 (entry 4)。意外的是,当用含有更多配位点的配体L2时偶联产物的ee值和产率都略有下降 (entry 6)。作为对比实验,研究人员发现不含磷配体的5(1000)以及不含螺旋聚合物的配体PPh3L3L4L5要么不能催化反应 (entries 7-9) 要么不能得到手性偶联产物 (entries 10-11),这表明柠檬烯不仅能作用于钯催化中心而且作用于PQXs侧链以诱导单手螺旋。同理,(S)-HMB也能实现类似的转化,这些都是前面讨论的“手性传递”效应。另外,与之前所述的se值随(R)-柠檬烯的ee值增加也呈非线性增加趋势一样,偶联产物的ee值也随柠檬烯的ee值增加而呈非线性增加(entries 14-16),这就是“纯手性放大”现象 (homochirality amplification)。有趣的是,从(R)-柠檬烯中制备出来的固体配体L1*无论是在THF还是在异丙醇中都能实现比较好的不对称催化 (entries 17-18),这就是“手性记忆”效应 (memory of chirality)。

在Suzuki-Miyaura偶联中的应用。图片来源:ACS Cent. Sci.


其他不对称反应中的应用


研究人员还将上述手性转移体系应用到苯乙烯的硅氢化反应中,得到ee值高达95%。另外,用含有3,5-二甲苯基的配体L6对亚甲基环戊烷进行开环硅硼化反应时,可以得到89%的ee值。这些例子进一步显示了这一策略在不对称催化偶联反应中的普适性。

其他不对称反应中的应用举例。图片来源:ACS Cent. Sci.


总结


过去化学家通常利用手性催化剂去控制对映选择性,而手性溶剂作为唯一的手性源也可以诱导高对映选择性的手性,正如Michinori Suginome教授课题组开发的柠檬烯作为手性溶剂结合催化剂诱导PQXs产生单手螺旋,利用产生的不对称环境可以实现包括Suzuki-Miyaura等几种不对称偶联反应。该体系的优点还在于柠檬烯是非常便宜的手性源,可以从桔子皮中提取。Suginome表示未来他们将把其他配位基团(如吡啶、联吡啶、双膦化物)连接到PQXs骨架上,期望与金属催化剂配合实现更多的不对称合成。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Asymmetric Catalysis in Chiral Solvents: Chirality Transfer with Amplification of Homochirality through a Helical Macromolecular Scaffold

Yuuya Nagata, Ryohei Takeda, Michinori Suginome

ACS Cent. Sci., 2019, DOI: 10.1021/acscentsci.9b00330


参考文献:

1. Mechanism of Electrochemical Pinacolization. The First Asymmetric Synthesis in a Chiral Medium. Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14, 634−636. DOI: 10.1002/anie.197506342

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.197506342

2. Chiral solvent-induced asymmetric synthesis; photosynthesis of optically enriched hexahelicene. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 47a. DOI: 10.1039/C3977000047A

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1977/c3/c3977000047a#!divAbstract

3. Highly Enantioselective Aza‐Baylis–Hillman Reaction in a Chiral Reaction Medium. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 3689−3692. DOI: 10.1002/anie.200600327

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.200600327


供稿:峰千朵

审校:龙须友


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