程津培院士课题组Chem. Soc. Rev.：热力学在催化亚胺还原反应中的核心作用

亚胺氢化可以方便地将C=N基团转化为C-N胺基官能团，后者广泛存在于天然产物和药物分子中。过去几十年间，催化亚胺氢化反应被大量报道，人们相继开发出了包括Brønsted酸、Lewis酸、Lewis碱、过渡金属催化/活化等反应策略。受限于多组分反应的复杂性，过去相关领域综述常常聚焦于亚胺氢化反应模式的总结，而很少涉及到反应的热力学本质，未能阐明热力学因素在化学反应中的主导作用。最近，清华大学基础分子科学中心和南开大学化学学院元素有机国家重点实验室程津培院士（点击查看介绍）课题组在Chemical Society Reviews上以“Understanding the Role of Thermodynamics in Catalytic Imine Reductions”为题发文(Tutorial Review)，揭示了基础热力学数据——键能在亚胺氢化反应中的核心作用。结合实验事实，文章总结归纳了热力学参数在指导酸、碱、过渡金属等催化/活化的亚胺还原反应中的内在规律；以亚胺还原反应为例，阐述了如何通过热力学参数来调节复杂体系的热力学驱动力，从而使原本不能发生的反应能够顺利的进行。这为亚胺还原及相关催化剂的理性设计提供了理论基础。

热力学驱动力（ΔG）是化学反应能否发生的判据，它可以通过键能数据简单运算得到。常用的键能参数包括酸解离常数pKa、均裂自由能变（BDFE）、负氢亲合能（Hydride Affinity）和氧化还原电位ΔEOX等。对于简单的反应，单一热力学参数与反应活性之间往往呈现良好的线性自由能关系；但对于多组分复杂体系，这种简单的一元关系则显得束手无策。程津培教授课题组近期的研究成果揭示了组合使用多种热力学参数在解释复杂反应体系，如质子耦合电子转移（PCET）（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 8611）和C-H活化（Chem. Rev.,2017, 117, 86220）中的强大作用。基于此，本文结合亚胺底物、催化剂、氢原子给体的键能数据分析了质子转移（H⁺T）、氢原子转移（HT）、负氢转移（H^-T）和电子转移（ET）等基元反应的热力学驱动力，揭示了亚胺还原反应的热力学本质，为催化反应的理性设计提供了新的视角。

图1给出了三种代表性的亚胺还原途径：（a）双氢原子转移途径H^•T-H^•T；（b）质子-负氢转移途径H⁺T-H^-T；（c）负氢-质子转移途径H^-T-H⁺T。H⁺T、HT、H^-T基元步骤的热力学驱动力分别对应的键能参数为pK_a，ΔG_HA(i.e.，BDFE)和ΔG(H^-A)。底物和中间体接受质子、氢原子、负氢的基元步骤都是放热的，因此还原反应能否发生，主要取决于氢原子给体的相关键能。反应的热力学驱动力等于它们的差值。如在离子型机理b、c中模型底物PhN=C(Ph)Me加氢还原的ΔG(A+H⁺+H^-) ≈ -85 kcal mol^-1（图2）。也就是说，只有还原剂释放H⁺和H^-的热力学驱动力ΔG(DH₂-H⁺-H^-)小于85 kcal mol^-1，整个还原反应在热力学上才是允许的。因此，ΔG(DH₂-H⁺-H^-) < 85 kcal mol^-1可以看作是选择合适的亚胺还原剂的阈值。

图1 代表性的亚胺还原途径及相应的热力学参数

图2 亚胺还原过程中底物部分和还原剂部的热力学驱动力

文章总结了几种常用氢原子给体的键能数据（表1，来源于实验值、理论计算值或估算值）。由表1可知，文献中报道的常用于亚胺氢化的还原剂，如H₂、HEH、BTZ、NH₃•BH₃、CH₃COOH、(CH₃)₂CHOH等的ΔG(DH₂-H⁺-H^-)均小于85 kcal mol^-1，具备还原亚胺的能力。而ΔG(DH₂-H⁺-H^-)大于85 kcal mol^-1的AcrH₂（91 kcal mol^-1）、对苯二酚（101 kcal mol^-1）等还原亚胺时热力学上则是不利的。

表1 常用的氢供体还原剂释放负氢离子和质子的热力学参数（单位：kcal mol^-1）。

本文根据反应活化模式，系统分析了Brønsted酸、Lewis酸、Lewis碱、酸碱协同、过渡金属以及受阻Lewis对（FLP）催化/活化的亚胺还原中热力学的核心作用和内在规律。此外，本文还概述了自由基机理（如通过质子耦合的电子转移（PCET）机理）还原亚胺过程中的热力学控制规律。通过键能数据解释反应现象，理解反应机理。

本文虽是基于亚胺氢化反应阐述如何通过键能数据来理解反应机理，调控反应活性。但可以预见，这种方法可以推广到更多复杂体系中。化学键能量学研究势必将成为指导反应设计的强大工具，促进化学的理性发展。

这一成果近期发表在Chemical Society Reviews 上，文章作者是清华大学师生：杨金东、薛景和程津培教授。

P.S. 清华大学基础分子科学中心和南开大学化学学院元素有机化学重点实验室程津培院士课题组长期致力于化学键能量学相关研究，并建立了键能数据库iBonD，免费向科研界开放，欢迎访问：http://ibond.tsinghua.edu.cn/  或http://ibond.nankai.edu.cn/

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Understanding the role of thermodynamics in catalytic imine reductions

Jin-Dong Yang, Jing Xue, Jin-Pei Cheng

Chem. Soc. Rev., 2019, 48, 2913-2926, DOI: 10.1039/C9CS00036D

导师介绍

程津培

https://www.x-mol.com/university/faculty/11987

http://cbms.chem.tsinghua.edu.cn/info/leaders/278

杨金东

https://www.x-mol.com/university/faculty/49872

http://cbms.chem.tsinghua.edu.cn/info/scientific/132

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