切中肯綮：联结纳米抗癌药物递送效率与疗效的症结

纳米药物的肿瘤递送效率和渗透性

抗癌纳米载药系统（Drug Delivery Systems，DDSs）实现显著疗效并进一步临床转化，要求对药物递送中的诸多关键因素拥有透彻的理解。当前，增强抗癌药物疗效的主要策略是通过延长血液循环时间来提高纳米药物在肿瘤部位的富集效率。然而，对近十年先后报道的纳米载体进行统计后，Chan等发现能够积累在肿瘤部位的各类纳米颗粒（Nanoparticles）却只占注射剂量的0.7%（中位数）。于是研究者们转而试图理解和深入探究纳米药物在生物体内转运过程中面临的各种壁垒，以求寻找到联结肿瘤靶向效率与抗癌疗效的关键所在。

作为药物递送的最后一站，肿瘤环境（Tumor Environment）对载药系统的影响越来越受到学者们的关注，尤其体现在对纳米药物在肿瘤血管的渗透性（Vascular Permeability）方面。不过，当前多数报道主要限于对作为载体（Delivery Vector）的纳米颗粒的研究，而鲜有同时对载体和所载药物的肿瘤渗透性以及其最终疗效的定量分析与讨论；同时，绝大多数纳米药物的尺寸（10 -100 nm）处在非肾清除（Non-renal Clearable）范围内。而最近报道的可以经由肾脏途径清除的新型载药系统（Renal Clearable DDSs），凭借其超小尺寸（<6 nm）而具备高效的肿瘤血管渗透性和肾脏清除的特点，表现出良好的肿瘤靶向性和较低生物毒性。对于这类超小尺寸且可肾清除的载药系统，目前仍缺乏一项能够联系其肿瘤血管渗透性与递药效率和疗效的详尽分析，而这将成为揭示这类载药系统特性和前景的关键问题。对此，美国德州大学达拉斯分校郑杰教授（点击查看介绍）团队（Zheng's Lab）彭传奇（点击查看介绍）（第一作者）等利用金纳米颗粒（Gold Nanoparticles, AuNPs）负载化疗药物阿霉素（Doxorubicin, DOX）制备了5 nm肾清除的载药系统（DDS-5）和30 nm非肾清除的载药系统（DDS-30），系统比较并讨论了二者的肿瘤富集效率，载体和药物在肿瘤内的渗透和运送，以及治疗指数。相关研究发表于Angew. Chem. Int. Ed. 杂志。

纳米载体和药物的递送效率差异

虽然基于同类型的纳米材料和药物以及载药方式，DDS-5和DDS-30却显示出截然不同的药物清除路径（图1）：DDS-5主要经由肾脏清除，>22 %；DDS-30绝大多数积累在肝脏（>70 %）以及网状内皮系统（Reticuloendothelial System）。相比DDS-30而言，高效快速的肾途径清除可以显著降低DDS-5在正常组织积累和滞留，因而大大降低生物毒性。作者进而利用人乳腺癌细胞MCF-7的小鼠移植模型，同时比较了载体（Delivery Vector, AuNPs）的肿瘤靶向效率（Tumor Targeting Efficiency）和所载药物（Carried Drug, DOX）的递送效率（Drug Delivery Efficiency）。研究发现，虽然两种载药系统在尺寸和清除路径上有着极大的区别，DDS-5和DDS-30却拥有相似的肿瘤靶向效率（5.6 vs 5.0 AuNP %IDg^-1）；同时DDS-5血液循环滞留只有DDS-30的一半，却实现了两倍于DDS-30的药物递送效率（4.1 vs 2.0 DOX %IDg^-1）。简言之，肾清除载药系统DDS-5可以在较快的体内清除效率和较低的背景存留的同时，保持更高的药物递送效率。

图1. 纳米载药系统的尺寸，清除路径与肿瘤积累效率

载药系统的肿瘤血管渗透性的关键作用

为了揭示DDS-5比DDS-30显著的递药效率，作者对比了两种载药系统在肿瘤内的跨血管和间质运输（transvascular and interstitial transport）。首先，载体AuNPs的肿瘤内渗透与分布，证实小尺寸的DDS-5比大尺寸的DDS-30在肿瘤血管部位呈现出显著提高的溢出效率，并在肿瘤环境拥有更深的扩散距离。通过对DDS-5在整体肿瘤部位的分布（基于AuNPs），作者发现DDS-5具备了理想的药物递送性质：（1）在一定时间内（72小时），纳米药物能够有效渗透至两条相邻血管的居中部位，递药于广泛的肿瘤细胞；（2）同时在整体肿瘤的核心（inner tumor）、外周（peripheral tumor）以及肿瘤内外临界区域（intermediate region）呈现近于均匀分布。

图2. 基于纳米载体（AuNPs）的肿瘤环境内渗透和扩散

接下来，作者同样定量分析了所载药物DOX的肿瘤内分布（12小时）和递送过程，即通过统计肿瘤环境内距离血管中心不同距离的肿瘤细胞数目与摄入DOX的细胞比例（图3）。统计发现，在距血管不同深度，DDS-5成功递送DOX到肿瘤细胞内的比例（36-54 %）达到DDS-30（9-19 %）的2-5倍；此外，随着距血管距离从30到120 µm，DDS-5的递送效率也从2.8倍增加到4.7倍，表示此纳米药物深入到肿瘤环境内部。

图3. 基于所载药物（DOX）的肿瘤环境内渗透和扩散

由于DDS-5拥有显著高于DDS-30的递药效率和肿瘤渗透效率，作者进一步比较了两个载药系统的疗效（efficacy）和毒性（toxicity），评估了其治疗指数（therapeutic index）。结果显示，尽管两个载药系统拥有相似的肿瘤靶向效率，但相比DDS-30而言，DDS-5的疗效却显著提高约6.7倍，同时其毒性降低1.5倍。所以，DDS-5的治疗指数比DDS-30（和游离DOX）提高了10倍。值得注意的是，肾清除DDS-5显著提高的疗效，来源于其十分高效的肿瘤渗透效率，而并非像传统纳米药物一样依赖于延长的血液循环。

图4. 显著提高的疗效和降低的毒性

结语

基于具有相似肿瘤靶向效率的两种载药系统，郑杰教授团队定量分析并比较了肾清除和非肾清除载药系统在肿瘤内的渗透性、疗效、生物毒性以及治疗指数。肾清除载药系统可以突破传统大尺寸载药系统在肿瘤环境的生理壁垒，实现显著的肿瘤靶向和高效的药物渗透性，有望成为一种独特而有效的递药手段。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Correlating Anticancer Drug Delivery Efficiency with Vascular Permeability of Renal Clearable Versus Non‐renal Clearable Nanocarriers

Chuanqi Peng, Mengxiao Yu, Jer-Tsong Hsieh, Payal Kapur, Jie Zheng

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201905738

导师介绍

郑杰

https://www.x-mol.com/university/faculty/6473

彭传奇

https://www.x-mol.com/university/faculty/68990