DNA编码天然产物组合库(nDEL)：为中药功能和活性研究赋能

近日，上海科技大学免疫化学研究所Richard Lerner（点击查看介绍）和杨光教授（点击查看介绍）研究团队研制出富含天然产物的新一代DNA编码化合物组合库（DNA-Encoded Library, DEL），相关论文发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

DNA编码化合物组合库的设计及筛选是当前新药发现领域最前沿的技术之一。DEL筛选不同于传统的单个化合物逐一筛选，是将目标靶点蛋白同时和整个组合库的所有化合物进行孵育和筛选（panning）。筛选体系中，数量巨大的不同化合物针对同一靶标蛋白通过亲和力竞争性结合，因此这样的筛选方式具有显著的速度和成本优势；其次，DNA编码化合物库具有非常大的库容量（可达到千亿数量级），可以涵盖更为广泛的化学空间，对于一些用传统方法难以筛选的靶点，如蛋白-蛋白相互作用靶点，DEL技术已经显示出巨大的潜力。目前DEL技术凭借其库容量大、筛选速度快的特点，已成为新药筛选的主流方法之一，目前几乎所有的大型跨国制药公司都已经采用DNA编码化合物库技术进行药物发现研究。涌现出众多基于该技术的新兴生物科技公司/平台，如Ensemble therapeutics、X-Chem、DiCE Molecule、NuEvolution、Philochem、先导药业、劲宇生物、药明康德（DEL平台）等。

目前DEL技术主要依赖组合化学方法建立化合物库，受限于DNA兼容的化学反应，能够合成的化合物骨架类型有限，很多优势天然产物尚未整合到DEL库中。自然界经历了亿万年的进化，产生了大量的具有独特结构的活性天然产物分子，与传统的小分子化合物相比，天然产物分子具有更加广泛和显著的生物活性，更加多样性的骨架结构，从而可以覆盖的更加广泛的化学空间广。上海科技大学免疫化学所Lerner教授、杨光教授以及马培翔研究员、许红涛研究员等共同开发了可标记天然产物的独特DNA编码技术，建立了国际上首个DNA编码的天然产物组合库（nDEL）。

图1. 利用末端修饰技术对天然化合物进行DNA标记的流程示意图

nDEL在细胞膜表面蛋白，细胞内可溶蛋白等多种靶标蛋白中测试，均能发现有效的先导化合物，证明该方法具有很好的兼容性和适用性。利用nDEL，研究团队已经发现了一系列多种来源于天然产物的先导化合物。这些化合物对重要疾病靶点，如胰岛素受体、多聚 ADP 核糖聚合酶、趋化因子受体等，显示出优良的生物学活性，极具新药开发前景。这一新方法为系统研究我国传统中药活性分子提供了一种全新的思路，有望推动中药的系统化研究和现代化进程。

图2. 利用nDEL库找到的先导化合物具有良好的生物活性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Functionality-Independent DNA Encoding of Complex Natural Products

Peixiang Ma, Hongtao Xu, Jie Li, Fengping Lu, Fei Ma, Shuyue Wang, Huan Xiong, Wei Wang, Damiano Buratto, Francesco Zonta, Nan Wang, Kaiwen Liu, Tian Hua, Zhi-Jie Liu, Guang Yang, Richard A. Lerner

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 9254-9261, DOI: 10.1002/anie.201901485

目前，该研究团队在招聘化学合成，药学，生物信息，分子生物学背景的博士后和技术人员，积极拓展DNA编码化合物方向，有意者可以依据下文的链接进行申请。

http://jobs.shanghaitech.edu.cn/_s57/_t119/00/00/c4206a0/page.psp?_p=YXM9NTcmcD0xJm09TiY_&keyword=%E5%85%8D%E7%96%AB%E5%8C%96%E5%AD%A6%E7%A0%94%E7%A9%B6%E6%89%80Richard%20Lerner%E7%A0%94%E7%A9%B6%E7%BB%84%E6%8B%9B%E8%81%98%E5%8D%9A%E5%A3%AB%E5%90%8E2%E5%90%8D

DNA编码化合物库简介：

1992年分子生物学家Sydney Brenner教授和Richard Lerner教授首次提出DNA编码化合物库（DEL）这一概念。DEL库的原理是采用特异性的核酸序列来编码库中每个化合物分子，利用组合化学中“split and pool”策略来合成百万级甚至百亿级带有特定核酸序列的超大容量化合物库。这种方法打破学科界限，首次将生物学中的中心法则拓展到化学小分子领域，使得化学小分子的筛选可以像噬菌体表面展示抗体筛选一样通过DNA高通量测序进行解码。在筛选中，将DEL库与目标靶点蛋白进行亲和筛选，得到与靶标蛋白有高亲和力的DNA编码的先导化合物。通过PCR扩增这些化合物的DNA标签序列，通过二代基因测序，研发人员只需分析与目标蛋白结合的分子上的DNA序列，即可解析出与目标蛋白具有高亲和力的化学小分子。该方法已成为化合物筛选的主流方法之一。

导师介绍

Richard Lerner

https://www.x-mol.com/university/faculty/21647

杨光

https://www.x-mol.com/university/faculty/21651