Science：越吃越胖，越胖越吃

肥胖问题困扰全球5亿人口，还可能导致多种疾病和健康问题。肥胖相关的科学研究也越来越多。小氘几乎每周都能看到几篇该领域的重要进展，今天介绍的这项研究是关于人类非常基本的欲望——食欲。

身材比较富态的朋友常常把一句话挂在嘴边：越胖越想吃。但仔细想想这句话其实挺矛盾的，人类进食是为了获得能量和营养物质，胖胖们已经储存了那么多脂肪，按理说应该不想吃了才对啊？但看看身边，或者翻翻朋友圈，体重超标又酷爱美食的大有人在。“越吃越胖，越胖越吃”，难道我们的欲望真的不受自己支配？近期，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在Science 发表论文，通过巧妙的神经学实验找到了“越胖越想吃”的原因——暴饮暴食居然会带来大脑的改变，这种改变反过来又促进进一步的暴饮暴食。

小鼠研究表明，肥胖可能会抑制与控制饮食行为相关的大脑区域内特定神经元群体的活动。这种神经元可以看作是食欲的“刹车”。对于正常体型的小鼠来说，进食到一定程度时，这些神经元会产生抑制食欲的信号，这时小鼠对食物不再有兴趣，直到再次变饿。但肥胖小鼠的这种神经元出现了某种问题，它们对饱腹的敏感度下降，抑制食欲的信号不再强烈，这使肥胖小鼠要吃更多才能吃饱（获得饱腹感），因此变得暴饮暴食。也就是说，肥胖有可能让控制饮食的“刹车”失灵，在“没有最胖只有更胖”的路上狂飙。

为了找到这种能够抑制食欲的神经元，研究者最开始将目光落在下丘脑外侧区域（LHA）。先前的研究表明，下丘脑外侧区域是管理一些关乎生存的基础生理功能的大脑区域，包括饮食。

对肥胖小鼠和正常小鼠进行LHA区域单细胞RNA测序，以发现差异最大的基因。图片来源：Science

研究人员在肥胖小鼠模型中进行了实验，以观察下丘脑外侧区域中不同神经元亚群活动的变化。他们首先进行了高通量单细胞RNA测序，以评估正常饮食喂养的瘦小鼠和高脂饮食（HFD）的肥胖小鼠的LHA神经元中的差异基因表达。结果发现，一类谷氨酸能神经元——表达囊泡谷氨酸转运蛋白2（Vglut2）的神经元LHA^Vglut2表现出最显著的基因变化，其中包含多种与神经活动有关的基因。

研究人员还发现LHA^Vglut2神经元中还含有与人体质量指数（BMI）非常相关的几种基因，这表明LHA^Vglut2神经元内的某些改变可能改变小鼠或人的体重。

表达经典标记的14个转录簇的tSNE可视化分析。图片来源：Science

肥胖小鼠LHA的Olig、Vgat、Vglut2基因显著改变。图片来源：Science

为了更直接得获得LHA^Vglut2神经元的活动情况，研究人员应用了一种非常精妙的神经学实验——活体单神经元双光子钙成像。

活体单神经元双光子钙成像示意图。图片来源：Science

正常体型小鼠舔食蔗糖时，LHA^Vglut2神经元会产生反应。有趣的是，LHA^Vglut2神经元的响应程度与小鼠的进食前状态有关。禁食超过1天的小鼠吃到蔗糖时，LHA^Vglut2神经元的响应偏弱。而非禁食小鼠的LHA^Vglut2神经元响应则相对强一些。这仿佛是LHA^Vglut2神经元告诉饥饿小鼠：快吃吧，再不吃就饿死了；而对正常小鼠说：你又不饿，稍微吃点就行。

禁食小鼠（Fasted）的LHA^Vglut2神经元响应比非禁食小鼠（Fed）弱。图片来源：Science

据此可以得出一个结论，LHA^Vglut2神经元对饱腹状态很敏感，在正常体型小鼠中食欲“刹车”效果明显。那肥胖小鼠的情况怎么样呢？实验发现，经过为期12周的高脂饲料喂食，小鼠体重显著增加。同时，其LHA^Vglut2神经元的响应强度在逐步变弱。换句话说，长期食用高脂饲料的肥胖小鼠，脑子中“不要吃”的声音越来越弱，食欲“刹车”趋于失灵。可以想见，只要能获得食物，这些肥胖小鼠会越吃越胖，越胖越吃。

高脂饮食的肥胖小鼠LHA^Vglut2神经元的响应强度变弱。图片来源：Science

简单总结一下，这篇Science 论文告诉大家，肥胖改变的不仅仅是你的外形，还包括你的脑子！“越吃越胖”和“越胖越吃”居然是个死循环，所以，什么“先胖后减”，或者“吃饱了才有力气减肥”，骗骗自己还行。当然，这个研究基于小鼠，很多人估计还会质疑相关机理在人类身上是不是同样适用。不过在小氘看来，这个研究成功地将某人减肥失败的借口列表又加长了一点，仿佛隐然已经听见那油光可鉴的嘴巴正在哀嚎：“不是我不想减啊，放下炸鸡和红烧肉真的做不到啊~~”

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding

Mark A. Rossi, Marcus L. Basiri, Jenna A. McHenry, Oksana Kosyk, James M. Otis, Hanna E. van den Munkhof, Julien Bryois, Christopher Hübel, Gerome Breen, Wilson Guo, Cynthia M. Bulik, Patrick F. Sullivan, Garret D. Stuber

Science, 2019, 364, 1271-1274, DOI: 10.1126/science.aax1184

（本文由氘氘斋供稿）