《英国药理学杂志》报道抗脑胶质瘤的新靶点

注：文末有本文科研思路分析

脑胶质瘤（Glioblastoma）是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，成年人的年发病率约为2.2-3.7/10万人口，目前主要采用手术、放疗、化疗和免疫治疗等手段，疗效很不理想。根据Nature Reviews Neurology 杂志2016年的一篇报道，晚期胶质瘤患者接受放、化疗之后的中位生存期仅有15个月左右，因此亟待寻找新的治疗策略和干预靶点。

近日，上海交通大学医学院药理学系的宋明柯副研究员发现，脑胶质瘤细胞上的钠钙交换体（the Na⁺/Ca²⁺  exchanger, NCX）有潜力成为新的治疗靶点，相关研究成果4月29日在线发表于著名国际药理学期刊British Journal of Pharmacology（《英国药理学杂志》），为脑胶质瘤的治疗开辟了新途径。

NCX是存在于细胞膜上的双向离子转运体，它在前向型（forward mode）模式下把细胞内钙离子运出细胞，是对冲细胞内钙超载的主要机制；在反向型（reverse mode）模式下把细胞外的钙离子转入细胞内，是缺血缺氧等条件下造成细胞内钙超载的重要途径（图1）。过去的二十多年里，研究者们相继开发了一系列NCX阻滞药物，其中SEA0400、SN-6和YM-244769选择性地抑制NCX的反向模式，对NCX的前向模式没有抑制作用；而Bepridil和CB-DMB主要阻滞NCX的前向模式。

图1. 钠钙交换体（NCX）跨膜转运钙离子和调控细胞内钙稳态。图片来源：论文作者

NCX的阻滞药物常被用来研究缺血性脑损伤和心肌细胞损伤，目前还没有人把它们应用到脑胶质瘤的治疗研究。课题思路的设计者宋明柯根据以往NCX在缺血性细胞死亡中的研究结论，大胆提出通过阻滞胶质瘤细胞上的NCX、造成细胞内钙增加和杀死肿瘤细胞的设想。本研究发现用药物选择性阻滞NCX的反向模式时，不影响脑胶质瘤细胞的生长；用Bepridil和CB-DMB阻滞NCX的前向模式，均能增加细胞内钙水平和有效杀灭胶质瘤细胞，它们的抗肿瘤作用由细胞内钙离子介导，很好地验证了上述设想。Bepridil还能透过血脑屏障入脑，小动物活体成像实验证明口服Bepridil对脑内种植的胶质瘤也有显著抑制作用（图2）。更重要的是，Bepridil在杀死肿瘤细胞的同时，不影响正常神经胶质细胞的生长，原因是NCX在胶质细胞上的表达水平高于所检视的脑胶质瘤细胞，不容易被药物阻断。

图2. 小动物活体成像实验观察Bepridil对裸鼠脑内种植胶质瘤的抑制作用。图片来源：Brit. J. Pharmacol.

宋明柯说：“本研究发现了一种全新的抗脑胶质瘤机制——通过阻断NCX的前向模式迅速造成肿瘤细胞坏死，这与以往化疗药物的缓慢抗瘤作用不同，NCX有潜力成为一种全新的脑胶质瘤治疗靶点。Bepridil即‘苄普地尔’，曾经被美国FDA批准用于治疗心绞痛和心律失常，可以作为这一治疗策略的先导药物。”

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Blockade of the Forward Na⁺/Ca²⁺ Exchanger (NCX) Suppresses the Growth of Glioblastoma Cells through Ca²⁺-mediated Cell Death

Hui-Jie Hu, Shan-Shan Wang, Yan-Xia Wang, Yan Liu, Xue-Mei Feng, Ying Shen, Liang Zhu, Hong-Zhuan Chen, Mingke Song

Brit. J. Pharmacol., 2019, DOI: 10.1111/bph.14692

科研思路分析

Q：宋老师，这项研究的思路是怎么诞生的？或者说为什么在脑胶质瘤细胞上研究钠钙交换体（NCX）的药物靶点作用。

A：这项研究没有从常见的肿瘤基因突变通路（EGFR、P53、PTEN、WNT、Notch 等）入手，因为脑胶质瘤是位于中枢神经系统内部的肿瘤，我们充分考虑了神经系统自身的特性，例如神经细胞的兴奋性受钠、钾和钙离子的严格控制，这些离子成分的改变对于神经信号的传导、脑内微环境的好坏和细胞命运起决定作用。NCX是存在于细胞膜上的钠和钙离子转运体，如上所述，NCX在生理条件下是对冲细胞内钙超载的主要途径；而在缺血缺氧条件下，NCX反而成为促进细胞内钙超载的帮凶。NCX对于维持细胞内钙离子稳态起关键作用，选择性调节NCX的功能就可以改变细胞内钙平衡，从而影响胶质瘤细胞的生死存亡，达到杀死肿瘤细胞的目的。

过去的20多年里，研究者们已经开发出许多NCX的阻滞药物，它们常被用来研究缺血性细胞死亡，但是没有人把它们应用到脑胶质瘤的治疗研究中去，我们的研究思路就是在这个知识储备下产生的。

Q：相对于传统的肿瘤化疗药物作用机制，您发现的这个新靶点有什么优势？

A：传统化疗药物的主要作用是影响肿瘤细胞内核酸和蛋白质的结构与功能，它们对肿瘤的杀伤和抑制作用比较缓慢，容易招致耐药性的产生。以替莫唑胺为例，它的主要作用是造成肿瘤细胞DNA的烷基化和不能复制，从而抑制胶质瘤细胞生长。但是替莫唑胺产生治疗作用需要一定时间，随着时间的推移，脑胶质瘤细胞对替莫唑胺引起的DNA损伤产生抵抗和耐药。在我们这项研究中，用药物阻断NCX后细胞内钙离子水平很快上升，钙超载可以快速杀死肿瘤细胞，不给肿瘤细胞产生耐药的机会，这种作用特点有希望弥补传统化疗药物的缺陷。

在我们研究的脑胶质瘤细胞系，NCX的表达水平明显低于正常神经胶质细胞；NCX的阻滞药物例如苄普地尔在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞的活性没有明显影响。

Q：宋老师，您在这项研究中提出“苄普地尔”这个老药可以尝试用于脑胶质瘤的治疗,苄普地尔好像已经被美国FDA终止上市了，您怎么看待这个问题。

A：苄普地尔最早由美国强生药物研发公司向FDA申请用于治疗心绞痛，该药物获批上市后又被FDA终止，是因为它有潜在的诱导心律失常作用，但是在一些地区还在用于其他药物无效的心绞痛治疗。曾经被批准的临床药物都有详细的人体安全性研究记录，苄普地尔还能透过血脑屏障进入脑内，所以可以尝试用于脑胶质瘤治疗的临床测试，或者把它用作先导药物来开发新的抗肿瘤药物。

期刊介绍：

British Journal of Pharmacology

Impact factor: 6.81

ISI Journal Citation Reports © Ranking: 2017: 12/261 (Pharmacology & Pharmacy)

Online ISSN: 1476-5381

BJP是英国药理学会会刊，涵盖实验药理学各方面研究课题，发表高品质的原创性研究成果和权威性评论。是全球从事药理学研究的研究人员必读的权威期刊。除正刊内容外，该刊还每两年发行一本广受欢迎的增刊：Concise Guide to Pharmacology（《药理学简明指南》）。